IP化疗联合参芪注射液对小细胞肺癌患者血清VEGF及内皮抑素的影响

李　倩,陈明燕,刘　颖

(1. 重庆市第六人民医院/重庆市职业病防治院,重庆 400060;2. 第三军医大学西南医院,重庆 400038)



IP化疗联合参芪注射液对小细胞肺癌患者血清VEGF及内皮抑素的影响

李倩1,陈明燕1,刘颖2

(1. 重庆市第六人民医院/重庆市职业病防治院,重庆 400060;2. 第三军医大学西南医院,重庆 400038)

[摘要]目的观察IP化疗联合参芪注射液对小细胞肺癌患者血清血管内皮生长因子(VEGF)及内皮抑素的影响。方法将88例小细胞肺癌患者随机分为对照组和观察组各44例，对照组给予单纯IP化疗，观察组同时加用参芪注射液，观察2组化疗前后血清VEGF及内皮抑素的变化情况。结果治疗后观察组的治疗有效率及肿瘤控制率明显高于对照组(P均<0.05)；治疗后2组血清VEGF及内皮抑素水平均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且观察组改善程度明显优于对照组(P均<0.05)；且观察组Ⅳ期患者的血清VEGF及内皮抑素水平较Ⅲ期患者改善幅度明显增大(P<0.05)。观察组WBC计数与恶心呕吐Ⅲ～Ⅳ级发生率明显低于对照组(P<0.05)。结论IP化疗联合参芪注射液治疗小细胞肺癌能明显改善患者血清VEGF及内皮抑素水平，对提高临床疗效及预后有积极意义。

[关键词]IP化疗；参芪注射液；小细胞肺癌；血清VEGF；内皮抑素

小细胞肺癌(SCLC)是肺癌中比较特别的一种，具有极高的发病率，占全部肺癌患者的80%左右，且恶性程度高，病死率高，转移早，经临床确诊时70%左右的患者已病变至不适宜手术治疗的晚期，因此临床上对小细胞肺癌的治疗多以综合治疗(化疗、放疗、生物治疗等)为主[1]。IP化疗是较为常用的化疗手段，但化疗结束后患者机体免疫力下降，易发生各种并发症。2012年4月—2014年5月笔者联合应用参芪注射液治疗小细胞肺癌取得较好效果，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选取上述时期在重庆市第六人民医院诊治的88例小细胞肺癌患者，符合《实用肿瘤内科学》关于肺癌的诊断标准，同时符合《中药新药临床研究指导原则》中气虚证候标准[2-3]；均为初次治疗，预计生存期>3个月，心电图、血常规检查及肝肾功能无明显异常，患者依从性好，无精神异常，均不适宜选择手术或不愿接受手术治疗，无化疗禁忌证，患者及家属知情同意。排除年龄<18岁者；妊娠、哺乳期患者；出现不能控制的胸腔积液者；伴其他类肿瘤病史者；脑转移患者；有“实热症”或伴出血、发热者；不能配合治疗者。按随机数字表法随机分为2组：对照组44例，男31例，女13例；年龄38～70(51.5±3.7)岁；TNM分期Ⅲ期23例，Ⅳ期21例；病理类型为鳞癌25例，腺癌19例。观察组44例，男30例，女14例；年龄39～72(51.8±4.2)岁；TNM分期Ⅲ期24例，Ⅳ20例；病理类型为鳞癌24例，腺癌20例。2组性别、年龄、TNM分期、病理类型比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法对照组应用IP化疗，伊立替康(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20061276)80 mg/m2在治疗开始后的第1天和第8天静脉滴注；顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021357)60 mg/m2，治疗第1—3天静脉滴注，3周为1个疗程。观察组在对照组化疗的基础上给予参芪注射液(丽珠集团利民制药厂，国药准字Z19990065)250 mL/次静脉滴注，1次/d。

1.3观察指标①2个疗程结束后对比分析2组临床疗效及毒副反应发生情况。②于化疗前后抽取患者的清晨空腹静脉血5 mL，经室温下放置30 min后用高速离心机分离血清1 mL，置于-80 ℃下冷冻，应用ELLSA法检测血清VEGF及内皮抑素水平。

1.4判定标准[4-5]根据CT检查肿瘤大小评判疗效。完全缓解(CR)：肿瘤病灶消失；部分缓解(PR)：基线病灶的长径总和减小范围超过30%；稳定(SD)：基线病灶的长径总和减小但不能达到PR标准，或是有所增加但不能达到PD标准；进展(PD)：基线病灶的长径总和增加超过20%，或有新的肿瘤病灶发生。CR+PR计为有效，CR+PR+SD计为控制。化疗毒副反应采用WHO分级标准分级。

2结果

2.12组治疗后临床疗效比较观察组治疗有效率及肿瘤控制率均明显高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组治疗后临床疗效比较　　　例(%)

注：①与对照组比较,P<0.05。

2.22组治疗前后血清VEGF及内皮抑素水平比较治疗前2组血清VEGF及内皮抑素水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组血清VEGF及内皮抑素水平均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且观察组改善程度明显优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后血清VEGF及内皮抑素水平比较±s)

注：①与治疗前比较,P<0.05;②与对照组比较,P<0.05。

2.3观察组不同TMN分期患者血清VEGF及内皮抑素水平比较治疗后Ⅲ期、Ⅳ期患者血清VEGF及内皮抑素水平均明显改善(P均<0.05)，Ⅳ期患者血清VEGF及内皮抑素水平较Ⅲ期患者改善幅度明显增大(P均<0.05)。见表3。

表3　观察组不同TMN分期患者血清VEGF及

注：①与治疗前比较,P<0.05;②与Ⅲ期患者比较,P<0.05。

2.4毒副反应对照组WBC与恶心呕吐Ⅲ～Ⅳ度发生率明显高于观察组(2=7.582，P<0.05)。见表4。

表4　2组化疗引起的毒副反应情况　例(%)

3讨论

肺癌在世界范围内都具有较高的发病率、病死率以及增长率，也是预后最差的恶性肿瘤之一，小细胞肺癌发现后只有25%～40%的患者可选择手术治疗，而完全有效的也仅有20%左右[6]。恶性肿瘤发生转移和侵袭是其主要的恶性特征及标志，同时也是患者治疗失败，导致死亡的首要因素，因此对肺癌的转移和侵袭进行有效控制是改善预后，提高患者生存率的重要方法。有研究表明，肺癌血管的新生以及生长是肿瘤发生转移、侵袭的重要前提[7]。血清VEGF是促肿瘤生成因子，而内皮抑素则是血管生成抑制因子，两者对血管的新生及生长共同作用。

血清VEGF在众多的血管生成因子中具有作用强及专属性高的特点，在肿瘤的侵袭、转移中有主导地位[8]。其主要促进血管内皮细胞的增殖，在形成新生血管时有激活剂的效果，同时还能加强血管的通透性，特别是对肿瘤血管具有明显的特异性。在小细胞肺癌中，上升的血清VEGF主要是肿瘤细胞和肿瘤浸润的肥大、巨噬细胞分泌而来，但也有研究发现，患者血清VEGF升高与血小板密切相关[9]。内皮抑素经由肿瘤组织生成，能反应肿瘤的生长状况，其能够抑制血管的生成，可下调与血管生成相关的信号通路，同时上调和抑制血管生成相关的基因，激活剂和抑制剂互助整合，形成了信号网络系统[10]。

临床在治疗小细胞肺癌时还是以化疗为主，IP化疗方案主要应用药物是伊立替康和顺铂，现在临床应用较为广泛。伊立替康是由喜树碱衍生而来，为细胞S期的特异性药物，是DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ-DNA)抑制剂，在与TopoⅠ-DNA生成复合物作用后，可对其复合物产生稳定作用，阻断DNA单链重新衔接，使DNA复制及RNA合成受阻[11]。伊立替康具有强抗瘤活性，对小细胞肺癌的作用尤为明显，同时与依托泊苷、铂类等不存在交叉耐药[12]。IP化疗方案即是应用两者的协同作用，有研究显示其治疗小细胞肺癌的疗效相较于其他化疗具有一定的优势，目前已成为治疗小细胞肺癌的一线化疗方法。

虽然IP化疗占有一定优势，但类似研究也发现与其他化疗方案相比疗效差异无统计学意义，因此中药联合应用治疗的方案被提出来。中医学认为恶性肿瘤多是因“正气虚弱而邪毒入侵”引起的，中医理论有“邪之所凑，其气必虚”的说法，患者化疗会对其正气进一步损伤，使机体免疫力下降，因此扶正祛邪、标本兼治是治疗小细胞肺癌的基本原则[13]。参芪注射液是联合化疗较为常用的中成药，其主要成分是党参和黄芪，每瓶注射液中所含生药约为党参10 g、黄芪10 g。党参具有益气、生津、养血、调和脾胃的作用，黄芪则能补中益气、益卫固表，两者联合应用益气扶正，作为气虚证肺癌的辅助治疗手段，可保护血常规，改善机体免疫力、生存质量以及气虚症状[14]。参芪注射液对实体瘤有明显的抑制、杀伤效果，能够在转录、翻译水平对癌组织的血清VEGF及蛋白的表达产生抑制作用，降低血清VEGF水平，并在一定程度上促进内皮抑素的形成[15]。

本研究结果显示，治疗后观察组血清VEGF及内皮抑素改善程度明显高于对照组，且观察组Ⅳ期患者的血清VEGF及内皮抑素水平较Ⅲ期患者改善幅度明显增大；观察组WBC计数与恶心呕吐Ⅲ～Ⅳ发生率明显低于对照组。提示参芪注射液能够下调肿瘤细胞血清VEGF表达，从而降低了可溶性血清VEGF释放，而与内皮抑素产生的拮抗作用消失，促进其增长；且对小细胞肺癌的血清VEGF及内皮抑素水平效果明显，可对其产生多靶点、多环节的作用，肿瘤病变程度越高，其作用效果越明显；且参芪注射液能够减轻化疗对骨髓产生的抑制作用，从而促进骨髓细胞生成，促使白细胞的恢复，同时还能调和脾胃，改善患者化疗后的食欲下降及消化道反应等。

综上所述， IP化疗联合参芪注射液治疗小细胞肺癌临床疗效显著，对降低血清VEGF及升高内皮抑素水平作用明显，尤其是对Ⅳ期患者血清VEGF、内皮抑素水平的改善更为显著，同时还有明显的减毒作用，对改善预后及提高患者生存质量有积极意义。本次研究仅对近期疗效进行了观察，长期生存率未详细分析探讨，且单纯针对血清VEGF及内皮抑素水平也存在一定的局限性，我院会继续跟进研究，做进一步的研究证实。

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[收稿日期]2015-11-16

[中图分类号]R734.2

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)15-1675-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.028