奥扎格雷钠联合肝素持续泵入治疗首发进展性脑梗死疗效及对PAgT、血液流变学影响

刘占卿，朱建国，王晓燕，李青丽，李爱娣，卢国亮，黄　松

(1. 河北省饶阳县中医医院，河北 饶阳 053900；2. 河北省衡水市哈励逊国际和平医院，河北 衡水 053000)



奥扎格雷钠联合肝素持续泵入治疗首发进展性脑梗死疗效及对PAgT、血液流变学影响

刘占卿1，朱建国2，王晓燕1，李青丽1，李爱娣1，卢国亮1，黄松1

(1. 河北省饶阳县中医医院，河北 饶阳 053900；2. 河北省衡水市哈励逊国际和平医院，河北 衡水 053000)

[摘要]目的研究奥扎格雷钠联合肝素治疗首发进展性脑梗死患者的疗效及对PAgT、血液流变学的影响。方法将100名首发的进展性脑梗死患者按数字随机法分为研究组和对照组，对照组给予常规综合治疗，研究组在此基础上应用普通肝素静脉持续泵入和奥扎格雷钠静脉滴注，治疗2周后进行NIHSS和ADL评分，并测定PAgT、血液流变学的变化。结果治疗组的有效治愈率74%，对照组54%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，各组全血黏度、血浆黏度、红细胞变形指数、纤维蛋白及红细胞聚集指数均较治疗前显著改善(P均<0.05)，且治疗组较对照组更显著(P均<0.05)； 2组的ACCI、PCCI的PAgT大多恢复正常范围，较治疗前有显著下降(P均<0.05)，且治疗组下降程度显著高于对照组(P均<0.05)。治疗后，治疗组NIHSS评分显著低于对照组，ADL评分显著高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。治疗1周时，治疗组不良反应发生率为8%，对照组为22%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论奥扎格雷注射液联合持续泵入普通肝素治疗进展性脑梗死疗效显著，且对不同部位脑梗死均有效。

[关键词]奥扎格雷钠；进展性脑卒中；神经功能缺损评分；血小板聚集率

脑梗死是指因脑部血液循环障碍，缺氧缺血所导致的脑部组织局限性缺血性坏死和软化。其发病原因有多种，与吸烟、高血压、冠心病等众多高危因素相关[1]。血管壁病变、血液成分和血流动力学改变是引起脑梗死的主要原因。脑梗死占脑卒中的60%～80%[2]。进展性脑梗死是指在缺血性脑梗发生后虽经临床治疗，但仍在短时间内进展，出现严重神经功能缺陷和恶化的脑部血管病变。进展性脑梗死占脑梗的20%～40%[3]。本病如果控制不及时或治疗效果不佳，患者最终预后不良，神经功能缺损较严重，具有较高的致残致死率[4]。进展性脑梗病因病机复杂，治疗原则是早期抗血小板聚集、降低血黏度、扩张脑血管、控制脑水肿、抑制脑细胞氧化作用，促进受损神经功能恢复。奥扎格雷钠能有效抑制血小板聚集，扩张脑血管。本研究观察了其与普通肝素联合使用治疗进展性脑梗死的疗效，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料收集饶阳县中医医院2014年2月—2015年2月收治的首发进展性脑梗死患者100例，均为首次发病72 h内脑梗死患者，符合中国脑血管病防治指南中脑血管病的诊断标准[5]，经脑CT或MRI确诊，病情持续性加重。排除标准：不符合溶栓治疗者，有溶栓禁忌证，有明显意识障碍的患者，影像学提示有脑出血或其他血管病变导致的脑梗死者，TIA和脑栓塞，非进展性缺血性脑梗死者。本研究得到医学伦理委员会批准同意，且患者知情同意。按照随机数字表法将患者分为2组：研究组男27例，女23例；年龄40～78(61.3±10.2)岁；入院至发病时间6～72(20.23±11.2)h;NIHSS评分(17.27±3.52)分；ADL评分(43.32±7.65)分；血小板聚集率(PAgT)(75.12±3.37)%；前循环脑梗死(ACCI)30例，后循环脑梗死(PCCI)20例。对照组男29例，女21例；年龄43～75(62.1±11.2)岁；入院至发病时间6～72(20.33±11.5)h;NIHSS评分(17.34±3.42)分；ADL评分(43.33±7.67)分；PAgT(74.94±3.42)%；ACCI 28例，PCCI 22例。2组性别、年龄、发病至入院时间、NIHSS和ADL评分及脑梗死的发生部位差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法入院后对照组接受常规综合治疗，包括吸氧、脱水降低颅内压、控制脑水肿、改善脑部血液循环、脑保护制剂、调整血糖血压电解质等。治疗组在对照组的基础上给予奥扎格雷钠注射液(丹东医创药业有限公司，国药准字H10970307，规格：80 mg/100 mL)100 mL/80 mg静脉滴注，每12 h 1次，每天2次，连用2周。同时静脉泵入普通肝素(安徽丰源药业有限公司，国药准字H31020055，规格：12 500 IU/2 mL)100～150 mg溶于生理盐水注射液50 mL中12～24 h内泵入，每天监测APTT值，根据APTT数值调整肝素泵入的速度，使APTT值保持在正常值2.5倍左右，以防止出血。肝素连续泵入5 d后停用。

1.3观察指标①临床疗效。按照全国第四届脑血管病学术会议制订的临床疗效判断标准[6]判定疗效。基本痊愈: NIHSS减少≥90%;显著进步: NIHSS减少46%～89%;进步: NIHSS减少18%～45%;无变化: NIHSS减少或增加17%;恶化:NIHSS 增加18%以上。所有评定由统一培训的医师完成，评定者未被告知患者分组情况，不参与治疗，实行盲法评测。有效=基本痊愈+显著进步+进步。②治疗前后按1995年全国第四届脑血管病会议通过的相关标准进行NIHSS、ADL评分，轻度计1～15分，中度16～30分，重度30～45分。③治疗前后测定血液流变学相关指标，包括全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数、红细胞变形指数、纤维蛋白原。④治疗前后采用比泏法测定PAgT。

2结果

2.1临床疗效比较治疗组合计有效及不同部位有效率均显著高于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.2血液流变学相关指标的变化比较各组治疗后全血黏度、血浆黏度、红细胞变形指数、纤维蛋白、红细胞聚集指数与治疗前比较差异有统计学意义(P均<0.05)，治疗组血液流变学相关指标与对照组比较差异有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表1　2组临床疗效比较　例(%)

注:①与对照组比较，2=8.43，P<0.05;②与对照组比较，2=9.42，P<0.05;③与对照组比较，2=11.53，P<0.05。

表2　2组治疗前后血液流变学相关指标的变化比较±s)

组别n红细胞变形指数治疗前治疗后tP红细胞聚集指数治疗前治疗后tP纤维蛋白原/(g/L)治疗前治疗后tP治疗组500.41±0.110.53±0.133.935<0.055.12±1.124.47±1.115.622<0.054.21±1.233.02±1.114.332<0.05对照组500.42±0.100.48±0.133.882<0.055.11±1.214.87±1.114.332<0.054.23±1.213.45±1.135.601<0.05t0.4152.0760.3243.7210.2822.879P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.3PAgT比较2组ACCI、PCCI患者的PAgT大多恢复正常，较治疗前下降显著(P均<0.05),治疗组下降程度显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3　2组治疗前后PAgT比较，%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.4NIHSS和ADL评分比较治疗后2组NIHSS评分较治疗前显著下降(P均<0.05)，ADL评分显著升高(P均<0.05)。治疗后治疗组NIHSS评分显著低于对照组(P<0.05)，ADL评分显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

2.5不良反应治疗1周时，治疗组出现小便少量出血3例，大便带黑血1例，调整剂量后症状消失，不良反应发生率为8%；对照组出现泌尿出血5例，黑便6例，经调整剂量后出血停止，不良反应发生率为22%。2组不良反应发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3讨论

脑卒中占所有脑血管病发病率的70%～85%，致残率和致死率较高，大多发病突然，病情进展迅速，如果不能及时控制病情会严重恶化。在脑卒中发病后数小时到1周内出现神经功能缺损症状进行性加重者为进展性脑梗死[7]。现代医学证明，血栓形成、血小板活化和聚集黏附是脑梗死卒中的重要病理机制，因此，抗凝抗血栓在治疗中占重要地位[8-11]，根据1995年版全国第四届脑血管病学术会议通过的脑血管病分类法中脑梗死包含动脉粥样硬化性血栓性脑梗死、脑栓塞、腔隙性梗死、出血性梗死及无症状性梗死、其他。而脑梗死的临床分型根据梗死血管部位和临床表现分为：完全前循环梗死，表现为三联征[8]，即大脑中动脉综合征的表现；部分前循环梗死，有三联征中的2个，或只有高级神经活动障碍或感觉运动缺损；后循环梗死，表现为不同程度的椎基底动脉综合征；腔隙性脑梗表现为腔隙综合征，多为基底节或脑桥小穿通支病变引起。目前普遍认为前、后循环脑梗死的临床表现并无太大差异[8]，前三位临床表现相似，一侧偏瘫，一侧面舌瘫，一侧感觉障碍，传统的特征性表现交叉性感觉障碍，交叉性运动障碍，象限盲，动眼神经瘫等，出现率低。而血栓形成、颅内外血管闭塞，特别是大脑中动脉颈内动脉等水平段的动脉，最容易发生栓塞、低灌注等，均为脑卒中进展的原因。因此，在治疗时，早期抑制血小板的活化，减少血栓形成，改善脑部组织的缺氧和低灌注，降低脑水肿等是主要原则，早期静脉溶栓非常重要，但由于群众对脑卒中认识不够，受时间窗、不良反应、基础疾病等客观因素的影响，在西方国家静脉溶栓率不到10%[9]，我国只有2%左右[10]，随后出现的进展性脑梗死遗留较重的神经功能缺损，预后较差。

表4　2组治疗前后NIHSS和ADL评分比较，分)

奥扎格雷钠是一种血栓素A2酶抑制剂，能抑制阻碍前列腺素H2向血栓烷 A2转化[8-13]，同时，还可促使血小所衍生的PGH2转向内皮细胞，抑制血小板聚集形成血栓，其扩张血管的作用可以改善脑缺血时的血液循环障碍和脑细胞能量异常，促进脑组织的功能恢复[9]。肝素主要通过与抗凝血酶结合，增强对活化的凝血因子的抑制，促进纤维蛋白的降解，阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白，同时纤维蛋白原水平降低使血栓形成的底物减少，阻止血栓的进一步发展，从而防止不完全性脑梗死向完全性脑梗死的进展。由于其半衰期较短，持续静脉泵入可维持有效血药浓度，速度恒定，减少其不良反应。本研究结果显示治疗组治疗有效率显著高于对照组，提示在急性期脑梗死时，常规综合治疗联合抗血板治疗有重要意义，能有效改善患者的预后，可见积极给予奥扎格雷钠联合肝素持续泵入可显著改善患者临床进展，提高疗效。但研究也发现，治疗组ACCI、PCCI临床治疗有效率均显著高于对照组ACCI、PCCI患者，主要在于奥扎格雷钠联合肝素经血循环，对不同部位的栓塞具有同样的血小板抑制作用。栓后效果及预后取决于患者的侧支循环代偿[10]，患者出现急性进展性脑梗死时，侧支循环与时间窗、正确积极的治疗直接决定了预后。此外，脑干对缺血的耐受性较强，椎基底动脉系统比颈内动脉系统脑梗死的治疗时间窗可相对延长，故后循环梗死对再灌注损伤及出血等风险比前循环脑梗死小[10]，故治疗组对ACCI、PCCI患者的溶栓基础治疗联合奥扎格雷钠联合肝抗血小板聚集表现出较单纯基础治疗的一定优势。另外，由于栓后效果及预后取决于患者的侧支循环代偿，当患者出现急性进展性脑梗死时，侧支循环与时间窗、正确积极的治疗直接决定了预后。故认为脑梗死的部位对溶栓后效果及预后有一定影响。

脑梗死发生时心脑血管内膜发生损伤，露出皮下胶原，屏障功能减低，凝血因子被激活。血小板通过3种途径[11]激活后，黏附于暴露的局部胶原上，同时释放α颗粒和致密颗粒向血小板外，血液中ADP、血栓素A2和凝血酶对血小板的不断聚集黏附起了重大作用，在胶原单边暴露的局部形成持久性血小板黏聚而致血栓形成。 此外，脑梗死血流动力学的改变也促进了血栓的形成，由于比重的关系，各种血细胞在血管中都是分层排列，外层血小板流速较血细胞慢，最外围是血浆带。组织血小板和内膜接触，当血流速度减慢或者血流产生漩涡时，被激活的凝血因子、凝血酶在局部浓度升高，凝血系统激活。当血液凝固性增加时，如DIC、游走性血栓性脉管炎等疾病，可以促使血液处于高凝状态[12]，血小板数量增多或血小板聚集率增加，血栓形成的可能性就增加。PAgT是指血小板与血小板之间的黏附，显示活化的血小板之间相互作用聚集成团的特征[12]，反映了血液中血小板的活性、血栓的程度，帮助筛选出血小板高凝的患者，血小板的状态对血液观测指标如血黏度、红细胞聚集度等有较大影响，血小板黏附、聚集后红细胞易吸附形成血栓。本研究2组ACCI、PCCI患者的PAgT大多恢复正常范围，较治疗前下降显著，提示奥扎格雷钠联合肝素的抗血板治疗能显著改善进展性脑梗死患者活化血小板的聚集，降低血栓形成，与刘秀兰等[3]研究结论相符。此外，本研究选用了全血黏度、血浆黏度、红细胞变形指数、纤维蛋白值、红细胞聚集指数为血液学观察指标[9]，其中全血黏度、血浆黏度比反映血液的流动性情况，可监测脑血管是否缺氧缺血等；红细胞聚集指数反映血细胞浓度的指标，此指标增加全血各黏度指标都可能增加；纤维蛋白反映血管中纤溶系统的状态。本研究结果显示，治疗后各组全血黏度、血浆黏度、红细胞变形指数、纤维蛋白、红细胞聚集指数与本组治疗前比较差异有统计学意义；可见基础溶栓治疗对血液流变学有一定影响，且治疗组红细胞聚集指数、纤维蛋白及全血黏度等均显著低于对照组。可见奥扎格雷钠联合肝素的抗血小板治疗能显著改善患者脑缺氧缺血状态，降低栓塞局部血细胞浓度，改善脑血管纤溶状态，能更好地发挥其抗血小板凝聚的作用，促进局部血运，充分反映指南中大力推荐早期溶栓和抗血小板聚集药物应用的观点。

此外，NIHSS和ADL评分是一项临床常用的评价脑梗死患者神经功能障碍程度的量表，与脑梗死病灶的大小、临床严重程度和预后相关。本研究结果显示，奥扎格雷钠联合普通癌性溃疡是恶性肿瘤晚期侵犯皮肤导致的严重合并症，由于患者本身营养状况已经非常低下，加之恶性肿瘤对机体免疫功能的损害，所以，发生皮肤癌性溃疡后往往经久不愈，伴随着不断扩大的溃烂面常发生感染，进而出现渗液、腐臭、流脓[1]。此外，癌性溃疡的局部创面一般存在血管瘤栓形成，这使得创面血液循环不好，成为癌性溃疡难治愈的又一因素[2]。营养不足、免疫功能低下、微循环差对肉芽组织的生长不利，并成为继发感染的诱因，且局部感染后难以控制[3]。康复新液是经过多年临床使用的中药，其益气养阴、敛疮生肌的作用十分可靠，同时也能提高机体免疫功能，具有抗肿瘤效果[4]。莫匹罗星软膏对多数感染菌都敏感，控制浅表创面感染效果良好[5]。2012年7月—2015年4月笔者采用口服康复新液联合外用莫匹罗星软膏方案治疗癌性溃疡取得了满意效果，现报道如下。

肝素可显著改善患者的NIHSS和ADL评分，对进展性脑梗死患者的治疗和预后有良好疗效。此外，2组不良反应发生率比较无统计学意义。

综上所述，奥扎格雷注射液联合持续泵入普通肝素治疗不同部位进展性脑梗死疗效显著，可以在临床推广使用。

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[收稿日期]2015-11-20

[中图分类号]R743.33

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)15-1647-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.017