梁少姗 曾彩虹
·肾活检·
糖尿病肾病合并木糖醇相关草酸钙肾损伤
梁少姗 曾彩虹
59岁男性,糖尿病史20年,伴高血压、高尿酸,肾脏表现为蛋白尿2年,血清肌酐升高2月,1月余前外院输注“木糖醇”后出现急性肾损伤。肾活检显示肾小球结节性病变,肾小管间质慢性病变合并急性病变,伴肾小管上皮细胞胞质及管腔内大量草酸钙结晶。最终诊断糖尿病肾病合并急性草酸钙肾病(木糖醇相关)。
草酸钙肾病 结晶 木糖醇 肾活检
现病史 59岁男性患者,因“血糖升高20年,蛋白尿2年,血清肌酐(SCr)升高2月、快速升高1月”于2015-12-16入院。
患者1995年发现血糖升高,长期服“二甲双胍”等药物治疗,血糖控制较差(具体不详),2010年加用“门冬胰岛素30”早24U、晚16U治疗。2010年出现双下肢末端发麻,2013年始出现间歇性跛行,并逐渐出现视物模糊,眼底检查见渗出及出血,曾发现尿微量白蛋白阳性,血清白蛋白(Alb)稍低,未予重视。2015年年初体检SCr 120 μmol/L,其余结果不详。10月初水肿加重,10月24日当地医院内分泌科住院期间查血压最高达199/100 mmHg,糖化血红蛋白8%,空腹血糖6.56 mmol/L,SCr 179.8 μmol/L,血尿酸462 μmol/L,Alb 28.3 g/L,尿蛋白定量15 g/24h。心电图见“侧壁ST-T改变”,心脏彩超提示“左房稍大,室间隔基底段及左室壁局部增厚,二尖瓣少量反流”,颈部及双下肢血管超声下均见双侧斑块形成。予“氯沙坦”、“氨氯地平”降压,“木糖醇”25 g/d静滴(规格5%,输注时间1h余)共13d。11月3日查SCr 182.4 μmol/L,11月4日患者出现恶心、呕吐,呕吐物为胃内容物,尿量1 000~2 000 ml/d,无腰痛、尿路刺激征、排尿困难和肉眼血尿。11月12日当地医院查SCr 412 μmol/L,尿素氮(BUN)28.39 mmol/L,血红蛋白(Hb)112 g/L,尿蛋白定量28.2 g/24h(尿量1 440 ml),11月14日SCr升至1 394 μmol/L,BUN 32.78 mmol/L。11月17日起予右股静脉置管、血液透析治疗3次/周。12月3日透析后第3天查SCr 695.7 μmol/L,BUN 11.1 mmol/L,血尿酸284 μmol/L,Alb 33.5 g/L,尿蛋白定量13.1 g/24h。为进一步诊治收住院。患者目前精神、体力、食欲、睡眠正常,体重无明显变化,大便正常。
既往史和家族史 吸烟30年,平均10根/d,无饮酒史。父母已故,母亲曾有糖尿病、高血压。
体格检查 体温36.8℃,脉搏 87次/min,呼吸 16次/min,血压174/92 mmHg,身高180 cm,体重71 kg,BMI 21.9 kg/m2。心肺腹体检未见明显异常,双下肢轻度凹陷性水肿。
实验室检查
尿液 尿蛋白定量7.69 g/24h(尿量780 ml),尿沉渣红细胞计数1万/ml;尿C3 4.21 mg/L,尿α2-MG 2.39 mg/L;NAG 23.5 U/(g·cr),RBP 17.3 mg/L,溶菌酶4.6 mg/L;禁饮13h尿渗量298 mOsm/(kg·H2O);尿Cystatin C 6.03 mg/L,IL-18 105.74 ng/L,NGAL 1 160 μg/L。24h尿生化:葡萄糖26.69 mmol/L (0~1.4 mmol/L),尿酸1 617 μmol/L(1 490~4 460 μmol/L),钙0.51 mmol/L(2.5~7.5 mmol/L),磷7.03 mmol/L(16~48 mmol/L)。尿比重1.01。钠滤过分数10.39%,肾衰指数14.36。
血常规 Hb 92 g/L,白细胞计数7.7×109/L,血小板236×109/L。
图1 A:肾小球体积增大,系膜区重度增宽,K-W结节形成(PAS,×400);B:肾小管上皮细胞胞质及管腔内见透明或淡黄色结晶(↑),间质增宽纤维化,灶性单个核细胞浸润(HE,×200);C:结晶透明或淡黄色,呈簇状或放射状排列(↑)(HE,×400);D:结晶在偏振光下具有双折光性(HE,×200)
血生化 Alb 32.5 g/L,球蛋白 27.1 g/L,SCr 1 237.6 μmol/L,BUN 29.8 mmol/L,血尿酸498 μmol/L,ALT 3 U/L,AST 5 U/L,总胆红素5.7 μmol/L,间接胆红素4.6 μmol/L,总胆固醇6.20 mmol/L,三酰甘油2.05 mmol/L,空腹血糖6.83 mmol/L,餐后血糖最高23.9 mmol/L,糖化血红蛋白6.2%,乳酸脱氢酶214 U/L,碱性磷酸酶84 U/L, 钠 138.2 mmol/L,钾3.76 mmol/L,钙1.87 mmol/L, 磷2.42 mmol/L,氯95.3 mmol/L,TCO218.7~21.5 mmol/L,CRP 0.1 mg/L。
免疫学 ANA、dsDNA阴性,补体C3、C4正常。抗肾小球基膜(GBM)抗体、MPO、PR3-ANCA阴性。血游离轻链κ/λ=1.42,血清免疫固定电泳未见单克隆免疫球蛋白条带。
其他 乙型肝炎表面抗原阴性,丙型肝炎、梅毒、艾滋病抗体均阴性。
辅助检查
双肾超声 左肾:119 mm×53 mm×60 mm,右肾:117 mm×44 mm×58mm,左肾中极见一大小约16 mm×19 mm的类圆形无回声区,界清,双肾皮质变薄,皮质回声增强,肾内结构不清楚,轮廓不规则,CDFI示双肾内血流信号稀疏,血管树显示不清楚。
腹部CT 肝脏、胆管、胰腺、脾脏、膀胱未见明显异常,无腹膜后纤维化,左肾囊肿,前列腺钙化灶。
肾活检病理
光镜 皮质肾组织1条。32个肾小球中25个球性废弃,1个节段硬化。余正切肾小球体积增大,系膜区中~重度增宽,见K-W结节形成(图1A),毛细血管袢开放尚好,袢内见泡沫细胞,囊壁增厚。PASM-Masson:阴性。肾小管间质慢性病变中度合并急性病变中度,灶性小管萎缩、基膜增厚,未萎缩小管基膜亦增厚,灶性小管上皮细胞刷状缘脱落,管腔内见蛋白管型及白细胞管型,较多透明或淡黄色结晶(图1B、C),呈簇状或放射状排列,偏振光下具有双折光性(图1D),间质灶性单个核细胞、散在中性粒细胞、偶见酸性粒细胞浸润,纤维化++。小叶间动脉内膜增厚,小动脉节段透明变性,见管腔闭锁。
免疫荧光 IgG、IgA、IgM、C3、C1q及κ、λ轻链均阴性。
电镜 观察2个肾小球。肾小球系膜区明显增宽呈结节状,基膜样物质增多为主,伴系膜细胞增殖。肾小球毛细血管袢基膜明显增厚,达740~1 000 nm,节段基膜与基膜黏连。肾小球袢腔内见成对的内皮细胞及浸润的中性粒细胞,袢腔狭窄。肾小球足细胞足突广泛融合60%~70%。肾小管上皮细胞胞质内见结晶状物质。
小结:肾小球结节性病变伴肾小管胞质及管腔内大量草酸钙结晶。该患者最终诊断考虑糖尿病肾病合并急性草酸钙肾病。
中年男性患者,糖尿病史20年,伴高血压、高尿酸,蛋白尿阳性2年,SCr升高2月,1月余前外院输注“木糖醇”后出现急性肾损伤(AKI)。该患者光镜下观察肾小球体积增大,系膜增生及K-W结节形成,动脉透明变性,电镜下测量GBM明显增厚,糖尿病肾病-肾小球结节性病变(Ⅲ期)诊断成立[1]。此外,尚见弥漫分布的肾小管上皮细胞胞质及管腔内大量透明或淡黄色的结晶,偏振光下具有双折光性,考虑合并结晶性肾病。
肾实质内结晶形成这一特殊的表现称为结晶性肾病,常见结晶成分包括草酸钙、磷酸钙、2,8-二羟基腺嘌呤(2,8-DHA)、尿酸及胱氨酸等,此外,药物如氨苯蝶啶、抗生素、抗病毒药物也会导致肾实质内结晶形成[2],急性肾小管坏死时肾小管腔内亦可见少量草酸钙。结晶样物质的鉴别诊断见表1[3-4]。草酸钙结晶光镜下几近透明或淡黄色,簇状、放射状或玫瑰花结样排列,主要分布在皮质区肾小管腔及小管上皮细胞、间质少见,间质可见巨细胞反应及淋巴细胞浸润,随着时间推移,间质逐渐进展为纤维化。电镜下肾小管上皮细胞完整,胞质内及胞质外可见具有晶格面的晶体[5-6]。本例患者肾活检标本采用甲醛固定,结晶特点与草酸钙一致,高度提示草酸钙肾病。
表1 不同结晶样物质的肾脏病理特点
2,8-DHA:2,8-二羟基腺嘌呤
透明晶体容易被忽略,偏振光下结晶易于观察,同时偏振光下是否具有双折光性是鉴别晶体的重要手段,病理医师在诊断时应加以重视。由于PAS、六胺银、Masson三色染色步骤较多,制片过程结晶体容易脱落,故HE染色或未经处理的冰冻切片置于偏振光下进行观察能够提高诊断的敏感度。
肾实质内大量草酸钙结晶沉积的原因为高草酸尿症,可分为原发性和继发性。原发性高草酸尿症是一种常染色体隐性遗传病,分为PH1、PH2、PH3三种类型。继发性高草酸尿症见于肠道疾病(Crohn’s病、口炎性腹泻、胰腺功能不全、小肠旁路术或回肠切除等),过度摄入富含草酸的食物,肠道缺乏降解草酸的细菌,维生素B6缺乏,摄入或输注过量的维生素C,摄入乙二醇,易感者采用甲氧氟烷麻醉,以及输注过量的木糖醇等。自1970年首次提出木糖醇相关急性草酸钙肾病后,Evans等[5]对尸检组织的结晶成分通过生化、组化、光镜及电子衍射等方法进行分析证实为草酸钙,随后类似的病例陆续被报道[6-11]。
本例患者病程中曾静脉输入木糖醇(化学名为1,2,3,4,5-戊五醇),正常人体内木糖醇为肝脏葡萄糖醛酸-木酮糖循环的糖代谢综合体,无需通过胰岛素被组织吸收利用且不升高血糖,是适合糖尿病患者食用的营养性的糖代替品。外源性木糖醇进入人体后经肝脏代谢成尿酸和草酸,两者均经肾脏排泄。短时间大量输注木糖醇使血清尿酸、草酸水平急剧升高,血清草酸水平上升产生渗透性利尿,钠丢失,肾小球滤过率下降,导致非少尿性AKI,草酸钙浓度超出生理饱和度后形成结晶沉积于肾脏中导致少尿性AKI[9],草酸钙沉积后活化炎症反应,导致间质纤维化。木糖醇输注速度<0.3 g/(kg·h)或总剂量<100g较安全[12],存在基础肝、肾疾病患者应慎用。本例患者临床及病理提示存在慢性肾脏病基础,木糖醇静脉滴注速度偏快,总剂量达325g。因此,考虑由木糖醇引起的急性草酸钙肾病。
木糖醇继发的高草酸尿症患者可出现多尿或少尿性AKI[5-6],肾外可累及中枢神经系统(恶心、意识模糊、定向障碍、木僵,癫痫,甚至意识丧失),肝脏(转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶升高,甚至肝功能衰竭)和心脏,并出现代谢性酸中毒[6-11]。而原发性高草酸尿症的患者常有肾结石家族史,幼年起病,反复发生的泌尿系统结石、进行性的肾功能恶化至终末期肾病,若草酸钙进一步沉积于肾脏以外的组织器官亦会发生相应损害。Meier等[13]报道1例患者输注木糖醇后发生AKI而意外发现隐匿性的PH1型原发性高草酸尿症。本例患者无泌尿系结石,无肾脏病家族史,不考虑原发性高草酸尿症,目前尚未发现肾外脏器受累证据。
木糖醇代谢后还可导致高尿酸血症及高尿酸尿症。本例患者肾活检病理取材为皮质组织,小管腔及间质均未发现尿酸结晶样空隙,尚无急性高尿酸血症的直接证据,但其发生AKI前已存在高尿酸血症,不能排除慢性高尿酸血症参与肾功能恶化的进展。
急性草酸钙肾病的治疗主要是尽早去除过量的草酸来源及血液透析。患者入院后间断连续性肾脏替代治疗,口服双歧杆菌减少肠道内草酸吸收,SCr 波动在553~1 238 μmol/L,出院后转为维持性血液透析3次/周,1月后复诊SCr 616 μmol/L,尿量1 500 ml/d。肾功能无法恢复考虑与基础糖尿病肾病有关。
总之,大量木糖醇的输注引起的AKI主要为木糖醇代谢产生过量草酸经肾脏排泄形成高草酸尿症,表现为大量草酸钙结晶沉积于肾小管上皮细胞胞质及管腔内,形成急性草酸钙肾病,该结晶为几近透明或淡黄色、偏振光下可见双折光,采用偏振光观察能够提高诊断的敏感度。存在慢性肾脏病的患者应慎用木糖醇。
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(本文编辑 心 平 律 舟)
Diabetic nephropathy complicated with acute calcium oxalate kidney injury
LIANGShaoshan,ZENGCaihong
NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China
A 59 year-old man suffered from diabetes for 20 years,with hypertension and hyperuricemia,and with complications of diabetic nephropathy which presented with proteinuria,hypoalbuminemia,and renal insufficiency.One month ago,he received xylitol with a quotidian dose of 25g for 13 days,and then acute kidney injury occurred.A renal biopsy showed glomerular nodular lesions,and interstitial fibrosis and tubular atrophy.In addition,massive depositions of double refractive crystals located in the tubules of the renal cortex in the polarized light microscopy accompanied by necrosis of the tubular epithelium.The final diagnosis was acute calcium oxalate nephropathy superimposed on diabetic nephropathy.
calcium oxalate nephropathy crystal xylitol renal biopsy
10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.019
南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京,210016)
2016-03-07