急性肾损伤患者肾脏替代治疗的时机

何群鹏 综述 龚德华 审校

·血液净化·

急性肾损伤患者肾脏替代治疗的时机

何群鹏 综述 龚德华 审校

尽管医疗水平及肾脏替代治疗技术不断进步，但急性肾损伤(AKI)患者的死亡率仍然很高。目前关于AKI患者肾脏替代治疗仍存在许多争议，如治疗模式、剂量及时机等，然而关于治疗时机的争议焦点则在于早期干预是否能改善患者预后。现今对“早期”的定义尚未统一，且大多数证据仅基于回顾性研究，不仅观察病例少且不同研究中AKI的病因及患者的合并症不同；少数前瞻性研究的病例数较少，未体现早期治疗的优势。因此在无确切证据证实早期治疗优势的情况下，肾脏替代治疗的时机还需要综合患者的病史、临床表现、实验室检查结果及肾脏替代治疗风险等来决定。

急性肾损伤 肾脏替代治疗 并发症

急性肾损伤(AKI)患者的发病率及死亡率居高不下，尤其是有慢性肾脏病(CKD)史、高龄、糖尿病、充血性心力衰竭的患者。 此外，AKI患者死亡率与AKI的病因及器官受损的数量密切相关[1-2]。肾脏替代治疗(RRT)是部分AKI患者治疗的必要手段，但关于RRT治疗目前仍存在许多争议，包括开始时机等。本文就AKI患者RRT开始时机的最新研究及认识作一简述。

RRT开始时机选择的理论基础及困境

AKI定义为急性的肾功能下降，按照血清肌酐和尿量标准来评估。目前认为AKI对机体造成的影响主要通过两个方面，一是肾功能减退导致氮质产物蓄积；二是引发炎症状态，包括肾脏清除炎症介质及细胞因子减少，从而导致其他器官炎症反应(包括肺和脑)[3]。肾功能的减退会带来一系列并发症如影响肾脏调节水、钠平衡、纠正代谢性酸中毒；肾脏激素合成减少(如红细胞生成素)；影响药物代谢。随着尿素水平的升高，尿素在血浆中能解离成氰酸酯，氰酸酯可导致血红蛋白、白蛋白及其他蛋白质和脂蛋白甲酰化。不过这一反应过程需要数天，甲酰血红蛋白达到可检测出的浓度需要10～14d[4]。这一延迟反应可解释为什么在AKI的干预试验中清除尿素不能带来相应的临床效应[5]。

因此，理论上早期开始RRT可更早更好控制升高的尿素代谢产物，恢复酸碱平衡，纠正高血容量，避免这些因素对机体的不利影响，同时还可减少系统性炎症反应、控制肾损伤程度，从而缩短受损肾脏恢复的时间，最终提高患者生存率。亦有大量研究数据表明，早期开始RRT可改善酸中毒、氮质血症、电解质紊乱、容量超负荷及系统性炎症反应从而改善预后[5]。这也是为何近年来开始RRT的尿素氮阈值越来越低的原因。但是究竟早到何时更好，早是否能真正改善患者预后，却缺乏坚实的循证医学证据。更尴尬的是，时机的判断标准目前难以统一，就如数年前AKI无统一定义。然而，时机的判断标准更为复杂，也不可能统一，因为RRT的指征即存在很大异质性，如有的患者因尿毒症毒素开始RRT，其依据是血清尿素氮或肌酐水平，有的则是因电解质、酸碱紊乱开始，依据的是血清钾、钠及酸碱水平，还有患者因容量问题开始，则依据临床评估的容量状态。因此RRT在不同情况下开始，无法采用唯一的标准来判断时机早晚。

目前AKI患者RRT开始时机

不同中心RRT指征及开始时机存在较大差异，在RRT技术娴熟、临床并发症少、医疗负担轻的单位，医师们更愿意采用RRT来解决患者面临的问题。通常需等到迫不得已的情况下才可能开始，而这时RRT介入所面对的患者预后本身就很差，更易出现治疗中并发症，反而加重临床医师对RRT的不良印象。以下几项大型国际多中心研究给临床RRT开始时机提供了一些参考。危重症患者不同肾脏替代治疗剂量随机研究(RENAL研究)入选ICU危重患者，在开始RRT前60%患者有重度水肿，40%～50%血清肌酐>300 μmol/L或血清尿素氮>25 mmol/L，8%的患者血钾>6.5 mmol/L[5]。加拿大的一项多中心研究报道，需要RRT治疗的患者治疗前77%达到AKI RIFLE-F阶段，55%有显著的肺动脉分流(动脉氧分压/吸入氧浓度<200 mmHg),33%有少尿[6]。近期，脓毒症治疗的快速液体管理实践指南增加了关于脓毒症需要液体复苏治疗的患者，如合并少尿需要开始RRT帮助管理容量状态的内容[7]。

AKI早期开始RRT的观察性研究 目前绝大多数已发表的研究都是小规模回顾观察性研究，这些研究中患者纳入标准不一，RRT早期开始的定义也不同，得出的结果难以解释和对比。自RRT成为AKI治疗的第一选择，AKI患者的管理模式有很多改善。我们回顾2006年至今发表的文献(表1)[8-23],其中11个回顾性研究认为早期开始RRT能带来益处，另外5个回顾性研究及近期的1项前瞻性研究认为早期开始RRT并无益处[23]。有3篇关于危重症AKI患者的Meta分析(表2)[24-26]，其中2篇结果为早期开始RRT能改善生存率，另外1篇结论是早期开始RRT对生存率无明显改善，但3篇Meta分析引文中的研究结果差异均较大。这些研究对RRT开始早晚的定义及标准不同，虽然这些研究发表在近10年，其中一些研究入组患者历经多年，多年前AKI患者中仅少数行RRT，这样的结果可能不适用于现阶段临床实践。此外，这些研究中没有详细描述患者的合并症及其他混杂因素。例如，Elahi等报道晚期开始RRT死亡率更高，但这一研究中有相当多的糖尿病患者。巴西的一项研究报道早期开始RRT生存率更高，但生存率低与高龄、脓毒症及选择腹膜透析等因素亦相关[2]。从逻辑上来看，关于时机早晚的问题，回顾性研究的结果需慎重对待，因为这些结果很可能给临床带来误导：假设某项回顾性研究表明肌酐<3 mg/dl开始RRT患者预后更好，但这一结果不能简单地将预后好归功于RRT的开始，因为肌酐<3 mg/dl与>3 mg/dl患者相比，本身肾损害程度即轻于后者，病情亦可能轻于后者，预后好也是理所当然。

AKI早期开始RRT的前瞻性随机对照研究 前述可知，回顾性研究无法回答RRT开始早晚对预后的影响，因此前瞻性随机对照研究(RCT)显得尤为重要。 2000年以来，有4项RCT比较AKI患者开始RRT的早晚(表3)，其中2项研究认为早期RRT有益，另两项研究则认为并无益处。Bouman等[27]研究比较了早期低容量、早期高容量RRT与晚期低容量RRT，发现早期开始RRT患者并无受益[27]。Durmaz等[28]研究选取了心脏手术后的患者，这些患者术前即存在CKD，血清肌酐>2.5 mg/dl，比较了术后预防性RRT与按传统指征开始RRT，尽管结论得出早期预防性RRT能提高患者生存率(早期开始组21例患者死亡1例，晚期开始组23例患者死亡7例)，但由于样本量较少，在校正卡方检验后两组生存率没有明显差异(P=0.07)。Sugahara和Suzuki[29]研究的心脏术后的患者，14例患者在尿量持续2h<30 ml/h时开始RRT，另14例患者尿量持续2h<20 ml/h时开始RRT，发现早期治疗组生存率改善，但这两组患者开始RRT时术后的天数(术后1.8±0.9vs1.7±0.8 d)及血清肌酐(2.9±0.2vs3.0±0.2 mg/dl)无明显差异，研究中也未提及手术时间、并发症、输血等相关信息，尽管两组患者生存率有显著差异，但由于两组患者基线病情可能存在差异、例数较少、数据不全面、患者排除标准不明确等因素，其结论仍存在疑问。印度最近的一项研究，选取了年轻、并发症较少的患者，并未显示出早期开始RRT有益[1]。

在解读关于RRT时机早晚的前瞻性研究时，亦需特别注意的是研究人群随机分组时纳入标准是否一致，分析预后时晚期开始组是否包括未行RRT患者。为说明这一问题，假设比较AKI 2期还是3期开始RRT更好而开展研究，纳入标准就需统一为AKI达到2期即进行随机分组，早期组入组即行RRT，晚期组需等到进入3期再开始RRT，在比较预后时不能仅分析两组接受RRT的患者，因为对于晚期组，必然有部分患者肾功能未进一步恶化而未行RRT，这部分患者预后必然较好，剔除这部分患者，晚期组预后必然会差；因此，只有比较中包含了这部分患者，才能真正体现RRT早期干预的效果。

RIFLE：急性肾损伤分类标准(O 无损伤，R 风险，I 损伤，F 衰竭)；a：损伤到CRRT的天数；b：从RIFLE I或F到开始CRRT的时间；BUN：血清尿素氮；Cr：血清肌酐；RRT：肾脏替代治疗；CRRT：连续性肾脏替代治疗；PD：腹膜透析；HD：血液透析；PIRRT：延时间断血液透析；*P< 0.05；#：回顾性研究；△：前瞻性研究

表2 比较AKI患者早期及晚期开始RRT的荟萃分析研究

AKI：急性肾损伤；RRT：肾脏替代治疗；*：P<0.05

表3 比较急性肾损伤早期及晚期开始RRT的前瞻性随机对照研究

BUN：血清尿素氮；RRT:肾脏替代治疗；CRRT：连续性肾脏替代治疗；HD：血液透析；*：与早期治疗比较，P<0.05

AKI患者早期开始RRT的利与弊

AKI患者的预后取决于AKI的病因、患者的人口学特征及并发症。社区获得性AKI及心脏手术后AKI与ICU中脓毒症或多脏器功能衰竭导致AKI相比，一般预后较好。此外，高龄患者、有CKD病史、有合并症(尤其是糖尿病、心功能衰竭)者更易发生AKI，与年轻、并发症较少的患者相比，其预后更差。

如前文所述，早期开始RRT可通过降低体内尿毒症毒素、纠正电解质失衡、控制容量来改善危重症患者的预后，但其增加治疗费用，且治疗中可能出现RRT相关的并发症。如RRT需要血管通路，股静脉置管的并发症包括：1%股动脉壁裂伤，5%股动脉出血，40%因感染拔管；颈内静脉置管感染率20%，血栓发生率30%[30]。间歇性血液透析主要风险是低血压，低血压发作可导致肾脏进一步损伤、增加透析依赖的风险。连续性治疗心血管系统稳定性较间歇性治疗高，但可导致热量损失[31]，免疫防御功能下降，增加感染风险[32]。RRT治疗过程中需要抗凝预防循环管路凝血，AKI中抗凝系统的激活与炎症反应相关[33]。肝素是最常用的抗凝剂，会增加出血风险，偶可导致肝素介导的血小板减少。当然，需注意的是，RRT风险与开展单位技术娴熟程度密切相关，因此评估风险和收益比时需综合考虑。

除了上述存在的并发症，早期开始RRT除了增加医疗费用，还需要额外增加透析机器、专业训练的人员、耗材及物流中心压力，占用医疗资源。然而，更重要的是，一些以尿量为纳入标准早期开始RRT的试验，有许多符合入组标准的患者在RRT前肾功能已开始恢复，非早期治疗组也有部分患者预后较好[29,31]。因此，早期开始RRT可能并未给患者带来收益，反而可能带来相关的并发症，且造成不必要的医疗成本增加。

小结：AKI患者开始RRT治疗的时机选择难有定论。关于RRT时机的回顾性研究并不能提供有用的临床信息，而RCT研究在设计及分析结果时需注意避免误区。临床实践中如何决断RRT开始时机需综合考虑多种因素，包括病史、病情、合并症及技术娴熟程度。下一步研究需明确早期RRT的标准及定义，再通过设计有统计学意义的RCT研究来验证早期治疗与目前标准时机相比，是否能够改善短期、长期生存率及肾功能恢复率。

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(本文编辑 心 平 律 舟)

Initiation time of renal replacement therapy in patients with acute kidney injury

HEQunpeng，GONGDehua

NationalClinicalResearchCentreofKidneyDiseases,Jinlinghospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Despite advances in clinical practice and renal replacement therapy (RRT), the mortality in patients with acute kidney injury remains high. To date many RRT-related issues are still controversial, including RRT modality, dose and initiation time. In regard of time, whether early initiation of RRT benefits outcome is the key issue. However, there is even absent of generally accepted definition of early initiation; furthermore, the major data on this issue is primarily centered on retrospective observational reports with small sample size and great heterogeneity for etiology of acute kidney injury and patients’ comorbidity. Evidence from so far limited numbers of prospective studies (although with small sample size) showed no any significant advantage for an “early” start approach. As such until adequately powered prospective trial data become available, when to initiate RRT should be decided based on taking into account disease history, full clinical assessments, biochemical tests results, as well as the cost and risk of RRT.

acute kidney injury renal replacement therapy complication

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.017

国家自然科学基金(81470992)

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-02-27