横纹肌溶解合并急性肾损伤供肾移植后受者的临床疗效

袁小鹏 陈传宝 周 健 王小平 韩 明 郑毅涛 王长希 何晓顺

横纹肌溶解合并急性肾损伤供肾移植后受者的临床疗效

袁小鹏 陈传宝 周 健 王小平 韩 明 郑毅涛 王长希 何晓顺

目的：探讨横纹肌溶解症合并急性肾损伤(AKI)供者肾移植后受者的临床效果。 方法：回顾性分析中山大学附属第一医院2012年1月～2015年12月器官捐献供者中，因横纹肌溶解症导致AKI的供者和肾移植受者临床资料。 结果：8例供者因横纹肌溶解症导致AKI，供者血肌酸激酶峰值为10 623±3 692 U/L，血浆肌红蛋白峰值为20 618±7 959 μg/L，血清肌酐峰值为483±176 μmol/L。其中3例接受血浆置换治疗，2例行持续性肾脏替代治疗(CRRT)，1例接受体外膜肺氧合治疗。16例受者，肾移植术后4例移植肾功能延迟恢复，4例移植肾功能缓慢恢复，其余8例受者移植肾功能恢复良好。随访6～46月，人肾均存活。术后6月和12月肾小球滤过率分别为65.4±13.5 ml/(min·1.73m2)和71.2±14.3 ml/(min·1.73m2)。 结论：接受横纹肌溶解症合并AKI患者供肾的受者肾移植术后移植肾功能恢复良好。出现AKI的器官捐献供者应该常规行横纹肌溶解症筛查。

肾移植 横纹肌溶解症 急性肾损伤 器官捐献

随着我国公民身后器官捐献工作的逐步开展，捐献案例逐年增多。由于供者病情危重，ICU住院时间长，急性肾损伤(AKI)发生率显著升高。2012年1月至2015年12月中山大学附属第一医院共完成公民身后器官捐献261例，其中52例(19.9%)合并AKI。导致器官供者AKI的原因复杂，包括基础疾病、脑死亡相关的器官损伤、心脏死亡后的热缺血损伤、住院期间的肾损伤(如心肺复苏期间的热缺血损伤、血容量不足引起的肾前性肾损伤、甘露醇肾损害和肌红蛋白导致的肾小管阻塞等)。其中横纹肌溶解症导致肌红蛋白释放入血，阻塞肾小管引起供者AKI，被认为是供肾移植的禁忌证[1]。本研究并发AKI的供者中，有8例存在明确的横纹肌溶解症，供肾移植后移植肾功能恢复良好。

资料与方法

横纹肌溶解症的诊断 横纹肌溶解症主要诊断标准为[2]：血浆肌酸激酶(CK)>正常值10倍(或>2 000 U/L)，存在引起肌肉损伤的原因。其他诊断标准包括：血浆肌红蛋白水平显著升高、尿潜血试验阳性但红细胞少(提示存在尿肌红蛋白)。

AKI的诊断 AKI根据RIFLE标准确定[3]，本组供者均为F期，指与基线值相比，血清肌酐(SCr)增加3倍或绝对值>356.6 μmol/L，或肾小球滤过率(GFR)下降>75%；或持续24h尿量<0.3 ml/(kg·h)或无尿12h。

AKI供者的选择方法 AKI供者的选择方法根据文献报道的伴AKI脑死亡供者选择程序加以改良[1,4]，主要选择标准为：年龄<60岁；入院后最高肌酐清除率>60 ml/min(Cockcroft-Gault公式)；无肾脏疾病史；肾脏大小外形正常。供者尿量和SCr水平不作为供肾选择标准。

供肾活检 供者无尿或尿量<30 ml/h时，在器官获取之前，患者家属同意器官捐献之后，行供者肾脏穿刺活检。终末尿量≥30 ml/h时，在器官获取后，行穿刺或楔形切除活检。要求供肾活检显示无微血栓形成，无皮质坏死，无明显的慢性改变(>10%肾小球硬化、间质纤维化、肾小管萎缩和血管改变如小动脉内膜增厚和透明变性)。

器官保存 采用LifePort肾脏转运器(Organ Recovery Systems)灌注保存肾脏。灌注液为KPS-1(Organ Recovery Systems)。灌注温度4～8℃，设定灌注收缩压为30 mmHg(平均灌注压约25 mmHg)。灌注时间：如阻力<0.4 mmHg/(ml·min)，则应手术需要随时中断灌注；如阻力>0.4 mmHg/(ml·min)，则一般要求灌注至少6h。本组病例要求肾脏体外机器灌注6h后，阻力指数<0.4 mmHg/(ml·min)。

免疫抑制治疗 所有患者采用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)诱导治疗[1.0 mg/(kg·d)×3～5d]，首剂在术中给予。术后采用他克莫司、吗替麦考酚酯(MMF)和激素三联免疫抑制治疗。MMF在术后当天开始(1.0g，2次/d)，术后1月减量为0.75g，2次/d；他克莫司在最后一剂ATG当天开始，调整剂量至血药谷值浓度术后3个月内8～10 μg/L，术后3月以上为5～8 μg/L。

统计学方法 所有数据采用SPSS16.0统计软件处理，计量资料资料以均数±标准差表示。

结 果

供者资料 供者8例，均为男性，年龄33.8±9.1岁(14～41岁)，脑死亡器官捐献(DBD)供者6例，心死亡器官捐献(DCD)供者2例。死亡原因为：车祸致脑外伤7例，脑出血1例(合并严重高钠血症、低钾血症和抽搐)。血浆CK峰值为10 623±3 692 U/L(3 186～15 555 U/L)，血浆肌红蛋白峰值为20 618±7 959 μg/L(11 996～36 539 μg/L)，入院SCr为77±22 μmol/L(43～115 μmol/L)，SCr峰值为483±176 μmol/L(314～862 μmol/L)。6例供者捐献手术前尿量>50 ml/h，2例供者无尿，行连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)，其中1例(例7)因持续低氧血症同时接受者外膜肺氧合(ECMO)治疗。3例供者接受血浆置换治疗，其中2例接受1次治疗，1例接受治疗2次。供者的常规治疗包括：纠正电解质紊乱、液体扩容治疗和碱化尿液。本组供者未常规行甘露醇治疗。供肾植入前活检显示均有不同程度急性肾小管坏死(ATN)，表现为肾小管上皮细胞颗粒及空泡变性，肾小管上皮细胞扁平，刷状缘消失，甚至上皮细胞脱落坏死，裸基膜形成，管腔内可见管型(图1)。4例供者显示有肾小球球性硬化，硬化比例分别为4.3%，3.6%，36.4%和4.2%(表1)。

受者资料 受者16例，男性11例、女性5例，年龄42.5±12.1岁(19～65岁)。冷缺血时间9.0±3.9h(3.5～16.0h)。机器灌注流量为101±31 ml/min(65～165 ml/min)，阻力指数为0.27±0.07 mmHg/(ml·min)[0.15～0.38 mmHg/(ml·min)] (表2)。

移植结果 肾移植术后4例(25.0%)发生移植肾功能延迟恢复(DGF)(指术后1周内行血液透析治疗)，DGF时间(指手术至最后一次透析治疗的时间)分别为7d、8d、11d和15d；4例发生移植肾功能缓慢恢复(指术后第5天受者SCr水平降低<50%)；其余8例受者移植肾功能恢复良好。所有受者术后未发生外科并发症，未发生移植肾原发性无功能(PNF)。随访6～46月，所有受者和移植肾均存活。发生移植肾急性排斥反应1例(6.3%)。术后1月、6月和12月以MDRD公式估算的肾小球滤过率(eGFR)分别为56.8±10.7 ml/(min·1.73m2)、65.4±13.5和71.2±14.3 ml/(min·1.73m2)。

图1 供肾植入前活检病理改变(PAS，×200)A：肾小管上皮细胞扁平，刷状缘消失，甚至上皮细胞坏死脱落；B、C：肾小管内管型形成，有管型的小管上皮细胞透明变性严重，无管型的小管损伤相对较轻；D：肾小管僵硬，管腔扩大，上皮细胞空泡变性

表1 供者临床及肾活检资料

DBD：脑死亡后器官捐献；DCD：心脏死亡后器官捐献；CK：肌酸激酶；SCr：血清肌酐；CRRT：连续肾脏替代治疗；PP：血浆置换；CVA：脑血管疾病；ATN：急性肾小管坏死；GS：肾小球硬化；MVA：机动车车祸

表2 16例受者的一般资料

HLA：人类白细胞抗原；eGFR:估算的肾小球滤过率

讨 论

因供肾极度紧缺，自从开展器官移植捐献工作以来，我们特别重视AKI供者的维护和肾脏的利用。2013年，我们即发现合并AKI的DCD供肾移植后近期效果良好[5]。随着本院器官捐献的方式逐渐转向以脑死亡供者为主，我们也发现，合并AKI的DBD供者供肾移植术后的近期效果同样良好[6]。供者AKI的可能原因有很多，有些原因(如供者发生弥散性血管内凝血)可能导致供肾不能用于移植，了解供者发生AKI的原因仍然重要。供者AKI的原因可能是多重的，确定主要的原因有时很困难。

横纹肌溶解症是创伤患者AKI的常见原因。横纹肌溶解后产生的肌红蛋白由肾小球滤过至肾小管，引起肾小管堵塞和损伤，其病理变化类似ATN坏死。横纹肌溶解的原因包括：肌肉损伤(创伤、高热)、肌肉过度运动(癫痫、谵妄状态)、肌肉缺血(长时间压迫)及代谢性疾病(高钠血症、低钾血症和低钠血症等)。横纹肌溶解症的诊断主要依赖血浆CK和血浆肌红蛋白水平检测。一般认为血浆CK>正常值5倍(或>1 000 U/L)可诊断为横纹肌溶解症[7]。CK升高程度与肌肉损伤程度呈正相关[8]，当CK>5 000 U/L时，约50%的患者会发生AKI[9]。因横纹肌溶解症导致AKI的患者，其肾功能通常在损伤后10～14d恢复。血浆和尿肌红蛋白水平对诊断横纹肌溶解症比CK水平更具特异性，但是血浆肌红蛋白半衰期短[7]，易产生假阴性，而且通常在供者评估中，并未常规检查血浆和尿肌红蛋白水平。有作者认为高肌红蛋白尿症合并AKI是供肾移植的禁忌证[1]，也有作者报道这些供者供肾移植后效果良好[10-11]。我们回顾性分析本院近4年的器官捐献案例，共发现8例典型的横纹肌溶解症合并AKI的供者，其供肾移植后，移植肾功能良好。由于供者多数为摩托车车祸致脑外伤的青年男性，其移植术后1年的肾功能水平与肾功能正常的标准脑死亡供者相似。

横纹肌溶解症相关的AKI供肾可能存在不同程度的肾小管损伤(图1)、慢性病变(肾小球硬化、间质纤维化、小动脉透明变性和动脉纤维性内膜增厚)和微血栓形成的情况。一般情况下，肾小管损伤或坏死并不是供肾使用的禁忌证[1]。在供者肾功能没有恢复正常时，建议行植入前活检以排除慢性病变、微血栓形成和皮质坏死。慢性病变不但影响移植肾功能，而且是移植肾原发性无功能的独立危险因素[12]。本组患者植入前活检有4例存在肾小球硬化，其中3例硬化比例很低(分别为4.3%，3.6%和4.2%)，另1例硬化比例36.4%，但是考虑到穿刺标本肾小球数量少，存在取样偏倚，供者年轻(33岁)，无高血压病史，最大肌酐清除率为131 ml/min，尽管供者无尿，并接受持续性肾脏替代治疗和ECMO治疗，最后还是使用了供肾，术后移植肾功能恢复良好，两个供肾术后6月eGFR分别为62 ml/(min·1.73m2)和68 ml/(min·1.73m2)。横纹肌溶解症供者应特别注意同时存在弥漫性血管内凝血的情况。在车祸致脑损伤和肌肉损伤的供者，尤其是在开放性颅脑损伤和有大量输血史的患者，损伤的脑组织释放脂肪、磷脂和凝血致活酶等物质，进入血液循环后可激活内源性和外源性凝血级联反应，导致纤维蛋白血栓形成。本单位今年有1例摩托车车祸致脑死亡供者(15岁男性，峰值CK 11 119 U/L，峰值血肌红蛋白14 980 μg/L，峰值尿肌红蛋白14 290 μg/L，器官获取前尿量220 ml/h，终末SCr 425 μmol/L)，器官获取后植入前活检发现供肾肾小球节段性纤维素性血栓形成，比例高达68%(15/22)，遂丢弃供肾。在无慢性病变和肾小球血栓形成时，横纹肌溶解症导致AKI的供肾，其肾移植术后预后良好。

横纹肌溶解症的治疗建议包括去除肌肉损伤的原因、液体扩容治疗、碱化尿液和甘露醇治疗。但是并无确切的证据支持某项治疗可改变自然病程[13]。积极地扩容治疗以保证尿量200～300 ml/h对于预防肌红蛋白管型的继续形成至关重要。但是对于器官捐献供者，考虑到积极扩容治疗后液体向第三间隙转移可能对其他器官(如心、肺和肝脏)造成不良影响，一般很难通过积极扩容达到尿量目标[10]。可行的做法是在维持正常容量后给予利尿剂，并碱化尿液(维持pH>6.5)。我们发现在少尿的病例，行血浆置换可快速降低血浆肌红蛋白水平，使供者尿量增加。但是考虑到血浆置换成本昂贵，而供者即使发生DGF，其时间亦较短，对于后续的案例，我们未再行血浆置换治疗。我们早期也试用了甘露醇治疗，似乎加重了肾损伤，故目前也未采用。对于横纹肌溶解症供者，目前我们的常规处理方法是：维持正常容量，给予利尿剂，并碱化尿液，在可能的情况下，尽快获取器官，让供肾脱离高肌红蛋白水平环境，术中及术后给予利尿剂，并继续碱化尿液。

总之，对于发生AKI尤其是已经发生AKI的供者，应该常规检测供者血浆CK和肌红蛋白水平。在明确发生横纹肌溶解后，可做相应处理。在无慢性病变和肾小球毛细血管微血栓形成的基础上，因肌红蛋白阻塞肾小管所引起的肾损伤通常恢复迅速，肾小管损伤的程度对预后无明显影响；术后即使发生DGF，其恢复时间亦较短，移植肾功能水平恢复亦很理想，预后良好。

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5 袁小鹏,韩明,王小平,等.心脏死亡器官捐献供者肾移植29例报告.肾脏病与透析肾移植杂志,2013,22(4):349-352.

6 袁小鹏,王长希,周健,等.伴急性肾功能衰竭的脑死亡器官捐献供者供肾移植26例报告.中华器官移植杂志,2014,35(12):711-714.

7 Lappalainen H,Tiula E,Uotila L,et al.Elimination kinetics of myoglobin and creatine kinase in rhabdomyolysis:implications for follow-up.Crit Care Med,2002,30(10):2212-2215.

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9 Veenstra J,Smit WM,Krediet RT,et al.Relationship between elevated creatine phosphokinase and the clinical spectrum of rhabdomyolysis.Nephrol Dial Transplant,1994,9(6):637-641.

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11 Joshi S,Ayyathurai R,Eldefrawy A,et al.Rhabdomyolysis with acute kidney injury in deceased donors is not a contraindication for kidney donation.Int Urol Nephrol,2012,44(4):1107-1111.

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(本文编辑 心 平)

Kidney transplantation from donors with rhabdomyolysis and acute kidney injury

YUANXiaopeng,CHENChuanbao,ZHOUJian，WANGXiaoping,HANMing,ZHENGYitao,WANGChangxi,HEXiaoshun

ThirdDivisionofOrganTransplantCenter,EasternCampusofFirstAffiliatedHospital,SunYat-SenUniversity,Guangzhou510700,China

WANGChangxi(E-mail:wcx6363@163.com)

Objective：To explore the clinical effect of kidney transplantation from donors with acute kidney injury (AKI) and rhabdomyolysis. Methodology：Kidney transplantation from donors with AKI and rhabdomyolysis from January 2012 to December 2015 was retrospectively reviewed. AKI was defined by RIFLE criteria. Rhabdomyolysis was defined by creatinine kinase (CK) level higher than five times normal (> 1 000 U/L) in conjunction with high serum myoblobin. Results：Eight donors suffered from rhabdomyolysis and AKI with peak CK 10 623±3 692 U/L, peak serum myoblobin 20 618±7 959 μg/L and peak serum creatinine 483±176 μmol/L. Three donors received plasmapheresis therapy (1～2 sessions), 2 donors received continuous renal replacement therapy and 1 donor received extra-corporeal membrane oxygenation treatment. Kidneys from these donors were transplanted into 16 recipients with 4 cases (25.0%) of delayed graft function, 4 cases of slow graft function and 8 cases of normal graft function. With a follow-up of 6-46 months, all patients and renal grafts survived. Mean 6 and 12-month glomerular filtration rate were 65.4±13.5 and 71.2±14.3 mL/(min·1.73m2) respectively. Conclusion：Kidneys from donors with AKI and rhabdomyolysis have excellent short-term outcomes. Routine Screening for rhabdomyolysis should be recommended in deceased donors with acute renal injury.

kidney transplantation rhabdomyolysis acute kidney injury organ donation

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.005

卫生部部属(管)医院临床学科重点项目(2010159)；广东省科技计划重点项目(2011A030400005)

中山大学附属第一医院东院器官移植三区(广州，510700)

王长希(E-mail:wcx6363@163.com)

2016-02-09

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