异基因造血干细胞移植后患者急性肾损伤的危险因素及预后分析

周丽君 乔 青 李 明 仇惠英 卢国元

异基因造血干细胞移植后患者急性肾损伤的危险因素及预后分析

周丽君1乔 青1李 明1仇惠英2卢国元1

目的：分析异基因造血干细胞移植术(HSCT)后急性肾损伤(AKI)患者的临床资料、危险因素及预后，以提高HSCT患者AKI的早期诊疗水平，改善HSCT患者预后。 方法：回顾性分析2010年1月至2012年12月于苏州大学附属第一医院血液科行HSCT的患者407例,观察移植前与移植后100d内肾功能变化，移植预处理方案及并发症，并随访观察1年。按AKI网络标准分为无AKI(NAKI)组和AKI组，通过Spearman相关性分析及Logistic回归分析筛选出AKI的危险因素。 结果：407例患者中，NAKI组323例，发生AKI的患者84例(20.6%)，其中AKI Ⅰ期59例，AKI Ⅱ期10例，AKI Ⅲ期15例。Logistic回归分析结果显示，人类白细胞抗原(HLA)不完全匹配、清髓性预处理、移植后并发症(败血症、肝静脉闭塞综合征)是HSCT后患者并发AKI的危险因素(P<0.05)；1年后，107例(26.3%)HSCT患者死亡，其中NAKI组患者64例，AKI Ⅰ期患者26例，AKI Ⅱ期患者6例，AKI Ⅲ期患者11例，且死亡率随着AKI的严重程度逐渐增加。 结论：AKI是HSCT后一种常见并发症，发生率为20.6%， HLA不完全匹配、清髓性预处理方式、移植后并发症(败血症、肝静脉闭塞综合征)是HSCT后患者发生AKI的危险因素。HSCT后并发AKI的患者死亡率显著高于NAKI患者，且1年的死亡率随着AKI的严重程度逐渐增加。

造血干细胞移植 急性肾损伤 危险因素 预后

造血干细胞移植(HSCT)是治疗难治性血液病的主要手段之一，而移植后并发症可降低患者生存率。移植后并发症包括：急性肾损伤(AKI)、急性移植物抗宿主病(aGVHD)、 肝小静脉闭塞症(HVOD)、败血症等，多种并发症的发生成为移植失败或移植后患者致死、致残的主要原因。AKI作为移植后常见的并发症之一，发病率高，且与患者预后密切相关[1-2]。但目前尚缺乏HSCT后并发AKI的相关资料，使得人们对AKI的关注度较低。本研究主要观察HSCT患者移植后早期AKI的发生率，分析其危险因素及对生存的影响，以期为HSCT后AKI患者早期诊断及防治提供依据，降低患者死亡率。

对象和方法

研究对象 收集2010年1月至2012年12月于苏州大学附属第一医院血液科行HSCT的患者407例，年龄18～66岁，平均年龄37.3岁，其中男性198例，女性209例，按疾病类型分为：急性淋巴细胞性白血病(ALL)74例，急性粒细胞性白血病(AML) 169例，慢性粒细胞性白血病(CML)42例，多发性骨髓瘤(MM)25例，淋巴瘤54例，其他 43例。所有患者接受HSCT手术前均签署知情同意书。

研究方法

一般资料 记录患者性别、年龄、既往病史(包括慢性肾脏病、高血压、糖尿病)、100d内移植相关并发症(包括aGVHD、HVOD等)；随访观察1年，了解患者的生存情况。

监测指标 观察移植后100d内患者肾功能、aGVHD、HVOD、出血性膀胱炎、败血症、巨细胞病毒感染、移植后1年内累积死亡率及生存情况。

肾功能改变 移植前确定每位受者预处理前(基线)的血清肌酐(SCr)水平(以移植前1～2周的SCr水平作为基线值)，监测移植后100 d内SCr的变化情况。

AKI诊断标准 根据2012年阿姆斯特丹AKI研讨会的标准, 即48h内SCr上升≥26.5 μmol/L，或在7d内较基线水平升高≥50%(增至1.5倍)，和(或)尿量≤0.5 ml/(kg·h)超过6h[3]。急性肾损伤协作组标准依据SCr和尿量的改变将AK1分为3期：Ⅰ期，SCr增加>26.5 μmo]/L或增至基线的150%～200%；和(或)尿量<0.5 ml/(kg·h)，时间>6h。Ⅱ期，SCr增至基线的200%～300%；和(或)尿量<0.5 ml/(kg·h)，时间>12h。Ⅲ期，SCr增至基线的300%以上或SCr≥354 μmol/L，且急性增加≥44 μmol/L；和(或)尿量<0.3 ml/(kg·h)，时间>24h或无尿12h[3]。

预处理方案 患者移植前采用环磷酰胺+全身照射(Cy/TBI)，马利兰+环磷酰胺(Bu/Cy)，马利兰+氟达拉宾(Bu/Flu)，卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑(BEAM)等预处理方案。

统计学方法 所有数据采用SPSS 17.0统计软件进行分析。危险因素分析采用Spearman相关性分析及Logistic回归分析。生存分析采用Kaplan-Meier曲线。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

结 果

HSCT患者AKI与无急性肾损伤(NAKI)患者各项临床特点(表1) 407例HSCT患者中，并发AKI者84例，男54例，女30例，其中6例AKI Ⅲ期患者接受血液透析治疗，5例死亡。251例患者行HLA全相合移植，307例患者与供者有相关性；347例患者使用清髓性预处理；45例患者并发较重的aGVHD，8例患者并发HVOD，52例患者并发败血症，75例患者并发巨细胞病毒感染，63例患者并发出血性膀胱炎。

HSCT患者AKI及相关并发症的发生率 407例患者中，NAKI组323例，AKI患者84例，其中AKI Ⅰ期患者59例(14.5%)，AKI Ⅱ期患者10例(2.5%)，AKI Ⅲ期患者15例(3.7%)，AKI的发生率20.6%。

移植后100d内，52例 (12.8%)发生败血症，8例(2.0%)发生HVOD，201例(49.4%)发生aGVHD，75例(18.4%)发生巨细胞病毒感染，63例(15.5%)发生出血性膀胱炎。

表1 造血干细胞移植后发生AKI与NAKI患者的临床指标

aGVHD：急性移植物抗宿主病；AKI：急性肾损伤；NAKI：无急性肾损伤；HLA：人类白细胞抗原；*：无aGVHD及aGVHDⅠ期定义轻型aGVHD，aGVHDⅡ～Ⅳ期定义为重型aGVHD；#：浆细胞白血病、POEMS综合征、非霍奇金淋巴瘤、慢性再生障碍性贫血、急性杂合性白血病等

HSCT患者发生AKI的危险因素 AKI的发生在HLA匹配程度、供者相关性、预处理方式、疾病种类、移植后并发症等方面比较。先通过Spearman相关性分析，筛选出影响AKI发生的相关因素(表2)。

表2 Spearman相关性分析

aGVHD:急性移植物抗宿主病

Spearman相关分析显示：HLA匹配程度(P<0.05)、预处理方式(P<0.05)、疾病种类(MM)(P<0.05)、移植后并发症(败血症、aGVHD、HVOD)(P<0.05)与AKI的发生有相关性。以上筛选出的因素进一步进行Logistic回归分析(表3)。

表3 Logistic回归分析

HLA：人类白细胞抗原；aGVHD：急性移植物抗宿主病

Logistic回归分析结果显示：HLA匹配程度、预处理方式及移植后并发症(败血症及HVOD)与AKI的发生有相关性(P<0.05)。

HSCT患者1年生存率分析 移植1年后300例患者仍存活，107例患者死亡，其中NAKI患者64例，AKI患者43例。NAKI组的1年的生存率为80.2%，AKI Ⅰ期组为55.9%，AKI Ⅱ期组为40%，AKI Ⅲ期组为20%。发生AKI的患者中40例肾功能恢复，1例转为CKD。患者的病死率随着AKI的严重程度而增加，组间差异有统计学意义(P<0.01)。Kaplan-Meier生存曲线显示(图1)，无AKI组生存率最高，AKI Ⅲ期组生存率最低(Log-rank检验，P<0.01)。

图1 患者生存率的Kaplan-Meier生存曲线AKI：急性肾损伤

讨 论

近年来，HSCT技术进展迅速。同时，由于造血干细胞来源的扩展，预处理方案的优化，免疫抑制剂的开发和方案组合等，使得HSCT的应用更加广泛、安全、有效，更多的血液系统疾病患者受益于这一技术。

AKI为HSCT后常见并发症之一，各国报道发生率为26%～73%[1-2,4-6]，因其对HSCT后患者的预后及生存率的影响而逐渐受到重视。本研究中，对移植后100d内肾功能的变化情况分析发现，在407例HSCT患者中，共84例(20.6%)患者发生不同程度的AKI，AKI发生的中位年龄为37.3岁，与文献报道差异的主要原因可能是AKI所采用的诊断标准不同及研究对象的基础疾病不同。

HSCT后AKI的发生原因错综复杂，多数研究发现，HLA匹配程度，预处理应用全身照射及发生移植后并发症等因素均可引起AKI[5]。本研究多因素回归分析显示，HLA匹配程度、清髓性预处理方式、HVOD、败血症是引起AKI的主要因素，而HVOD对引起AKI的影响最大，故预防HVOD的发生能明显减少AKI的发生。当患者移植过程中有以上任何一因素时，均需密切监测肾功能，以期能在AKI早期的可逆阶段及时发现从而预防其进展为严重的肾衰竭和需要透析治疗。而供者相关性、疾病类型、aGVHD、巨细胞病毒感染、出血性膀胱炎不是AKI的发生的危险因素。清髓性预处理方案增加AKI的发生，可能与预处理过程中使用多种化疗药物进行大剂量的化疗及放疗有关，但移植前的清髓性预处理是彻底清除肿瘤细胞和保证供体细胞植入的关键，减轻预处理虽然可以降低毒性，但亦将导致植入失败和移植后复发增加，故需根据患者的实际情况选择预处理方式。HLA不全相合移植亦是引起AKI的因素之一，主要风险是植入失败和引发重度GVHD，故应尽量选则HLA全相合移植，以减少AKI的发生。移植后并发症中，HVOD及败血症是影响AKI发生的危险因素，HVOD可影响肾脏血流动力学，同时高胆红素血症对肾脏有一定的毒性，定期监测肝功能、注意患者体重变化等情况，及早发现及早治疗。而败血症会引起血流动力学紊乱和炎症反应，对肾脏造成一定损害。移植过程中使用净化仓，积极地防治感染，如常规使用复方新诺明预防卡氏肺囊虫感染，以无环鸟苷、丙种球蛋白预防病毒感染，以伊曲康唑、大蒜素或氟康唑预防真菌感染，预防败血症或其他感染的发生。

肾功能损伤可影响HSCT患者的预后，且增加患者1年内的死亡率[7-10]。Meta分析结果显示[11]，AKI Ⅲ期是HSCT后影响死亡率的独立危险因素。另有文献报道，AKI被认为是HSCT后患者5年内全因死亡及非复发死亡的独立危险因素[7]，非清髓性HSCT后并发AKI的患者的1年死亡率高达42%～47%，而无AKI的患者仅为26%～28.5%[12-13]。且多数研究认为，HSCT患者的死亡率随着AKI的严重程度的升高而增加[11,14]。本研究中，随访观察移植患者1年总的病死率为26.3%，根据Kaplan-Meier曲线可见，随着AKI的严重程度越高，HSCT患者的死亡率越高，说明AKI的严重程度能影响HSCT患者的预后。

各种感染、移植失败是HSCT患者死亡的主要原因。因此，积极的防治感染，是降低死亡率的主要手段之一。移植后的复发与移植时疾病的状态和对药物的敏感性有关，防治、识别和治疗移植后复发至关重要。AKI Ⅰ期及AKI Ⅱ患者均未接受肾脏替代治疗，6例AKI Ⅲ期患者接受床旁持续血液透析治疗，其中1例好转，脱离透析，肾功能逐渐恢复至正常，5例死亡。AKI影响HSCT患者预后的机制尚未完全阐明，可能与水钠潴留、电解质紊乱、细胞或免疫介导的器官功能障碍而影响患者长期生存有关。同时，AKI患者若未得到及时有效的治疗，最终可引起慢性肾脏病。随之而来的肾性高血压、蛋白尿、心血管疾病、电解质紊乱等问题的发生也可能影响HSCT患者的长期生存。严重的慢性肾脏病可影响抗排异药物的使用的种类和剂量，因而可能增加或加重GVHD的发生，影响HSCT患者的预后。因此密切监测肾功能有利于及早发现AKI，进而降低AKI对HSCT患者预后的影响。

综上所述，HSCT是治疗血液系统疾病的有效手段，但由于各种并发症的出现而影响到其存活率。AKI是涉及多学科的临床危重病症，HSCT后不可忽视的并发症，是HSCT患者的独立危险因素，即使肾功能轻度损伤也可能增加病死率，对预后产生较大的影响。故早期诊断移植后患者的AKI，有效控制影响AKI发生的因素，有助于降低移植后早期死亡率，提高移植后患者的生存质量。

1 Kersting S,Koomans HA,Hené RJ,et al.Acute renal failure after allogeneic myeloablative stem cell transplantation:retrospective analysis of incidence,risk factors and survival.Bone Marrow Transplant,2007,39(6):359-365.

2 Kersting S,Dorp SV,Theobald M,et al.Acute renal failure after nonmyeloablative stem cell transplantation in adults.Biol Blood Marrow Transplant,2008,14(1):125-131.

3 急性肾损伤专家共识小组．急性肾损伤诊断与分类专家共识．中华肾脏病杂志,2006,22(11)：661-663.

4 Ando M,Mori J,Ohashi K,et al. A comparative assessment of the RIFLE,AKIN and conventional criteria for acute kidney injury after hematopoietic SCT.Bone Marrow Transplantation,2010,45(9):1427-1434.

5 Lopes JA,Jorge S,Silva S, et al.Acute renal failure following myeloablative autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation.Bone Marrow Transplant,2006,38(10):707.

6 Lopes JA,Gonçalves S,Jorge S,et al. Contemporary analysis of the influence of acute kidney injury after reduced intensity conditioning haematopoietic cell transplantation on long-term survival.Bone Marrow Transplant,2008,42:619-626.

7 Nash RA,Antin JH,Karanes C,et al.Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation from unrelated donors.Blood,2000,96(6):2062-2068．

8 Yu ZP,Ding JH,Chen BA,et al.Risk factors for acute kidney injury in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.Chin J Cancer,2010,29(11):946-951.

9 Hoste EA,Clermont G,Kersten A, et al.RIFLE criteria for acute kidney injury are associated with hospital mortality in critically ill patients:a cohort analysis.Crit Care,2006,10(3):R73.

10 Bagshaw SM,George C,Bellomo R; ANZICS Database Management Committe.A comparison of the RIFLE and AKIN criteria for acute kidney injury in critically ill patients.Nephrol Dial Transplant,2008,23(5):1569-1574.

11 Parikh CR,McSweeney P,Schrier RW.Acute renal failure independently predicts mortality after myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplant．Kidney Int,2005,67(5):1999-2005．

13 Panoskaltsis-Mortari A,Price A,Hermanson JR,et al．In vivo imaging of graft-versus-host-disease in mice．Blood,2004,103(9):3590-3598．

14 Lopes JA,Jorge S,Silva S,et al.Prognostic utility of the acute kidney injure network criteria for acute kidney injury in myeloablative haematopoietic cell transplantation．Bone Marrow Transplant,2007,40(10):1005-1006．

(本文编辑 心 平 律 舟)

Risk factors and grognosis of acute kidney injury after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

ZHOULijun1,QIAOQing1,LIMing1,QIUHuiying2,LUGuoyuan1

1DepartmentofNephrology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215000,China2DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215000,China

LUGuoyuan(E-mail:luguoyuan@medmail.com.cn)

Objective：This study was designed to analyze the clinical data, risk factors and prognosis of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) patients who developed acute kidney injury (AKI) in order to assist the early diagnosis and treatment of AKI patients and improve the prognosis. Methodology：The clinical data of 407 patients who received HSCT from January 2010 to December 2012 in the first affiliated hospital of Soochow University were retrospectively collected to analyse and the changes in renal function before the transplantation and 100 days after the transplantation, the pre-conditioning methods, and the post-transplantation complications. Each patient was followed up for one year. These patients were divided into non AKI (NAKI) group and AKI group (stage Ⅰ-risk, stage Ⅱ-injury and stage Ⅲ-renal failure), according to the criteria of AKI network (AKIN). Spearman test and logistic regression analysis were applied for statistical analysis. Results：Among the 407 cases, 323 patients had no AKI and 84 patients (20.6%) had AKI including 59 at stage Ⅰ, 10 at stage Ⅱ and 15 at stage Ⅲ. Logistic regression analysis revealed incomplete human leukocyte antigen (HLA)-match, myeloablative pre-conditioning and post-transplantation complications (sepsis or hepatic vein occlusion syndrome) as the risk factors of AKI (P<0.05). 107 patients (26.3%) including 64 patients in NAKI group, 26 patients at AKI stage Ⅰ, 6 patients at AKI stage Ⅱ and 11 patients at AKI stage Ⅲ died one year after HSCT. The one-year mortality of HSCT patients with AKI gradually increased with the severity of AKI. Conclusion：AKI is a common complication post HSCT, incomplete HLA match, myeloablative pre-conditioning or post-HSCT complications (sepsis and hepatic venular occlusive disease) are risk factors of AKI in HSCT patients. The mortality of HSCT patients with AKI was significantly higher than that in NAKI patients, and it increased with the severity of AKI.

hematopoietic stem cell transplantation acute kidney injury risk factors prognosis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.004

1苏州大学附属第一医院肾内科(苏州，215000)，2血液科

卢国元(E-mail:luguoyuan@medmail.com.cn)

2016-02-23

ⓒ 2016年版权归《肾脏病与透析肾移植杂志》编辑部所有