抗中性粒细胞胞质抗体相关性新月体肾炎治疗反应及远期预后的影响因素

刘 霞 陈樱花 刘正钊 陈惠萍 章海涛 刘志红 胡伟新

抗中性粒细胞胞质抗体相关性新月体肾炎治疗反应及远期预后的影响因素

刘 霞 陈樱花 刘正钊 陈惠萍 章海涛 刘志红 胡伟新

目的：探讨影响新月体型抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性肾炎(AAGN)的治疗反应及远期预后的因素。 方法：60例经肾活检诊断为新月体型AAGN(男25例，女35例)，中位年龄54岁，基线平均血清肌酐(SCr)442±256.4 μmol/L，根据是否需要肾脏替代治疗(RRT)分为RRT组(n=30)和非RRT组(n=30)。以治疗3月时RRT组摆脱RRT、非RRT组SCr下降≥25%定义为治疗反应良好(GR)，否则为治疗无反应差(NR)。多因素COX回归分析临床及病理指标与治疗反应及远期肾存活相关性。 结果：RRT组年龄、BVAS评分和SCr水平显著高于非RRT组，RRT组环状新月体占新月体的比例高于非RRT组(但无统计学差别)，其他病理指标(总细胞性新月体、肾小球硬化比例)两组间均无差异。治疗3个月RRT组和非RRT组中分别有53.3%和80%的病例治疗反应为GR，分别有46.7%和20%为NR。多因素COX回归分析发现，环状体占新月体的比例是影响RRT患者能否摆脱RRT的主要因素，环状体占新月体的比例≥50%时不能摆脱RRT的风险显著增大；而在非RRT组，GR患者正常肾小球比例显著高于NR，正常肾小球比例>7%时治疗反应好的可能性显著增大。多因素COX回归分析发现需RRT及大量尿蛋白为影响远期肾脏存活率的独立危险因素。 结论：环状体占新月体的比例、正常肾小球比例分别是影响需RRT和不需RRT新月体型AAGN患者治疗反应的主要因素；需RRT及大量蛋白尿是影响肾脏远期预后的主要因素，应综合临床和肾脏病理参数制定合理的治疗方案、判断预后。

抗中性粒细胞胞质抗体 新月性肾炎 治疗 预后

抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)累及肾脏即为ANCA相关性肾小球肾炎(AAGN)，临床表现主要为急进性肾炎或慢性肾功能不全，肾组织病变特点为寡免疫复合物性坏死性肾炎伴新月体形成。AAGN病理分为局灶型、混合型、新月体型和硬化型。其中新月体型病程进展迅速，肾功能受损严重，肾脏预后差，5年肾存活率为29%～50%[1-3]。由于新月体型AAGN活动性病变明显，通常予大剂量激素联合免疫抑制治疗，部分患者用强化免疫抑制治疗后肾功能得以明显改善，但仍有部分患者虽经积极治疗，肾功能难以改善而进展至终末期肾病(ESRD)，或发生严重感染而死亡。因此，临床需充分评估新月体型AAGN肾功能可逆性及感染的风险。本文回顾性分析60例新月体型AAGN患者的治疗反应及远期预后，寻找影响治疗反应及远期预后的因素。

对象和方法

病例资料 1996年1月至2014年12月南京军区南京总医院肾脏科确诊为AAGN的患者共263例，其中60例符合以下条件的新月体型AAGN患者进入本研究。纳入病例需符合：(1)满足Chapel Hill的AAV诊断标准[4]，血清ANCA阳性；(2)肾组织标本光镜下肾小球数≥10个/片，细胞性新月体比例≥50%；(3)随访时间≥6个月，或达到随访终点；(4)除外继发性血管炎及合并其他肾脏疾病。

肾组织病理检查 肾组织按照标准流程进行光镜、免疫荧光和电镜检查，肾脏病理改变及评分由一名病理医生独立完成。正常肾小球定义为无血管炎病变或球性硬化，可伴缺血导致的轻微病变或少量炎症细胞浸润。细胞性新月体：新月体内有≥10%细胞成分，环状新月体：细胞性新月体占肾小球面积≥75%；纤维性新月体：新月体中基质成分>90%；球性硬化：硬化性病变占单个肾小球面积>80%。肾小管间质急性和慢性病变采用半定量评分，根据肾小管间质累及范围分为轻度(<25%，计1分)、中度(25%～50%，计2分)和重度(>50%，计3分)。

临床及实验室指标 临床指标包括尿量、尿沉渣红细胞计数、24h尿蛋白定量、血清肌酐(SCr)、估算的肾小球滤过率(eGFR)(CKD-EPI公式)和血清白蛋白。AAV活动性采用伯明翰血管炎活动性评分(BVAS)评估[5]。临床类型包括微型多血管炎(MPA，n=46)、肉芽肿性血管炎(GPA，n=4)、嗜酸性肉芽肿性血管炎(EGPA，n=4)和局限于肾脏血管炎(RLV，n=6)。采用ELISA法检测抗髓过氧化酶抗体(MPO-ANCA)和抗蛋白酶3抗体(PR3-ANCA)滴度[6]。

治疗方案及治疗反应 活动期AAGN均先接受甲泼尼松龙0.5g静脉滴注3～6d，后续口服泼尼松0.6 mg/(kg·d)，4周后逐渐减量至10 mg/d维持，并予吗替麦考酚酯(MMF)1.0 g/d或间断环磷酰胺(CTX)静脉冲击治疗(强化免疫抑制治疗)。部分肾损害严重或伴肺出血的患者联合免疫吸附[7]、血浆置换或双重滤过血浆置换[8]治疗。少数患者因住院期间即死亡、或存在严重感染、或不接受强化免疫抑制治疗，仅给予激素治疗。维持方案包括激素联合MMF、硫唑嘌呤或雷公藤多苷。

治疗反应 据基线肾功能状态分为需肾脏替代治疗(RRT)组和非RRT组，治疗反应分为良好(GR，Good Response)和无反应(NR，Non-Response)，判断标准为：(1)需RRT者，3个月内摆脱RRT即为GR，反之则为NR；(2)不需RRT者，治疗3个月时SCr值较基线值下降≥25%即为GR，3个月时SCr下降<25%基线值或进入ESRD 则为NR。3个月内死亡者未纳入3个月疗效分析。

随访终点 截止2015-04-30，或患者死亡、ESRD。ESRD是指eGFR<15 ml/(min·1.73m2)或RRT持续>3个月。

统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。所有计量资料均以中位数(四分位间距)表示，组间比较应用方差分析或Mann-Whitney检验；计数资料以百分比表示，组间比较采用卡方检验。肾存活率采用Kaplan-Meier法估算，Log-rank检验比较组间生存曲线差异。以多因素COX回归分析分析近期治疗反应及远期预后的影响因素。P<0.05为差异具有统计意义，P<0.01为统计学差异显著。

结 果

基线资料 60例新月体型AAGN患者中男性25例、女性35例，中位年龄54岁，中位肾脏病程为1个月。51例(85%) MPO-ANCA阳性、8例(13.3%) PR3-ANCA阳性、1例(1.7%)MPO-ANCA和PR3-ANCA双阳性，BVAS评分14分(表1)。治疗初RRT组及非RRT组各30例。比较两组基线值发现需RRT组年龄、BVAS评分显著高于非RRT组，而尿量显著少于非RRT组；其余基线指标两组无明显差异。

表1 60例新月体型ANCA相关肾炎患者临床病理资料

RRT：肾脏替代治疗；ANCA：抗中性粒细胞胞质抗体；BVAS：伯明翰血管炎活动性评分；*：ATI：急性肾小管间质病变；CTI：慢性肾小管间 质病变；#：MPO-ANCA或者PR3-ANCA的滴度或者两者总和

治疗反应及影响因素 RRT组 30例中3个月内死亡3例，死亡原因分别为肺出血2例、肺部感染1例，未纳入疗效分析。其余27例中在治疗3个月时16例(59.3%)摆脱RRT为GR组，11例(40.7%)未摆脱RRT为NR组(图1)。与NR组比较，GR组肾损害病程、环状体比例、环状体占总新月体比例及球性硬化比例均显著降低，而强化免疫抑制治疗比例也显著增高(P=0.016)(表2)。将上述因素进行COX多因素分析发现，环状体占总新月体比例是3个月时不能摆脱RRT的唯一风险因素[HR=17.24(95%CI 1.16～255.63)，P=0.038]。对环状体占总新月体比例进行分析发现，环状体占总新月体比例≥50%时不能摆脱RRT的风险明显增大[HR=0.045(95%CI 0.005～0.459)，P=0.002]。

图1 60例新月体型AAGN患者随访期间疾病转归AAGN：抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎；RRT：肾脏替代治疗；ESRD：终末期肾病

非RRT组共30例，治疗3个月时24例(80%)为GR，仅5例为NR。GR组正常肾小球比例显著高于NR组(P=0.022)，其余临床及病理指标两组均无明显差异。对正常肾小球比例进行ROC曲线分析，发现正常肾小球比例>7%时治疗反应好的可能性大[HR=13.3(95%CI 1.7～107.4)，P=0.006],而正常肾小球比例≤7%的病例有7例(24.1%)。

远期预后影响因素

肾存活率 60例AAGN中位随访19(6～58)个月，随访末共18例(30%)进入ESRD，其中17例(94.4%)在6个月内进入ESRD。1年、3年及5年肾存活率分别为71.7%、68.9%和56.0%。治疗初RRT组肾存活率明显低于非RRT组(1年：53.3%vs90%，P=0.000；3年：47.4%vs81%，P=0.000；5年：31.6%vs81%，P=0.000)。

对基线资料进行单因素COX回归分析显示，年龄≥62岁、需RRT、尿量<1 500 ml/24h、肾病性尿蛋白、低血红蛋白(<93 g/L)、SCr水平>353.6 μmol/L、白蛋白<35 g/L及血清ANCA>230 μ/ml与肾存活相关。将上述具有统计意义的参数纳入多因素COX回归分析，显示治疗初需RRT[HR=7.09(95%CI 2.32～21.65)，P=0.006]及尿蛋白水平[HR=5.9(95%CI 1.35～25.88)，P=0.019]为影响远期肾存活的独立危险因素(表3)。

表2 影响RRT组治疗3个月时疗效的因素比较

强化免疫抑制治疗：甲泼尼龙+环磷酰胺/吗替麦考酚酯，体外循环治疗包括免疫吸附、血浆置换或联合双 重血浆置换

表3 影响远期预后的COX回归分析

RRT:肾脏替代治疗；SCr：血清肌酐；ANCA：抗中性粒细胞胞质抗体

人存活率 随访期间共6例(10%)死亡，死亡原因分别为肺出血2例、肺部感染3例、尿毒症1例。1年、3年以及5年人存活率分别为93.1%、87.4%和87.4%(图2)。

图2 60例新月体型AAGN患者累积人、肾存活率AAGN：抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎

讨 论

Guan等[9]研究发现AAGN的基线肾功能水平影响预后，但新月体型AAGN的肾功能损害程度及可逆性差异大。本组新月体型AAGN患者肾功能损害严重，就诊时半数需RRT。肾组织病理上不仅细胞性新月体比例高(平均>60%)、正常肾小球比例低(中位17.0%)，且伴不同程度肾小球硬化及间质纤维化。起病需RRT者肾存活率低[10]。Hruskova等[11]研究发现，需RRT的患者中仅5.1%在3个月内肾功能可恢复，绝大部分需维持性RRT；需RRT者感染导致的死亡率高达23%，反映了AAGN应用免疫抑制治疗的风险。

本研究首先分析新月体型AAGN的治疗反应，原因有三：(1)多数新月体型AAGN起病肾功能损害严重，远期预后差；(2)该型病变活动，积极治疗有可逆性；(3)疾病本身或治疗带来的感染并发症发生率高，死亡风险大，故必须寻找新月体型AAGN强化免疫抑制治疗的临床和病理指标，以最大程度挽救肾功能，避免不必要的免疫抑制治疗，提高安全性。本组60例新月体型AAGN患者，在需RRT的病例中，3个月内53.3%的患者摆脱RRT，表明新月体型AAGN强化免疫抑制治疗的临床价值，但仍有40.7%未能摆脱RRT。与治疗后病例相比，未摆脱RRT者肾损害病程较长，肾小球环状体比例、环状体占新月体比例及球性硬化比例均高于摆脱RRT组，而多因素COX分析则发现，环状体占新月体的比例≥50%时，强化免疫抑制治疗反应差，不能摆脱RRT的风险增加17倍，表明对这类病例的治疗选择主要着眼于疗效-风险比。

本组AAGN细胞性新月体比例、环状体比例高。在治疗初需RRT患者中，环状体占新月体的比例高是短期内进展至ESRD的主要风险因素，当环状体/新月体≥50%时治疗初需RRT者3个月后摆脱RRT的可能性小。大剂量激素和CTX是AAGN患者感染的独立危险因素[12]。因此，AAGN如新月体比例≥50%且环状体比例≥50%者，由于摆脱RRT的可能性较小，在应用强化免疫抑制治疗前需权衡利弊。起病不需RRT的30例(50%)AAGN患者中，肾活检病理正常肾小球比例高者(>7%)对于治疗反应良好，反之则病情易进展。

研究显示AAGN长期预后差，5年人存活率仅60%～75%[13-14]，存活患者中约20%进入ESRD[15]，5年肾存活率50.0%[16]。新月体型AAGN患者的5年肾存活率为64%[17]～76%[1]。现行AAGN病理分型中对新月体强调了不同性质新月体(细胞、纤维性)的比例，未强调大小(节段、环状体)，事实上新月体大小对肾功能有影响，也可能影响对治疗的反应和远期预后。本组新月体型AAGN 5年肾存活率为56%，低于上述研究，可能与本组患者新月体比例，尤其环状体比例高有关。多因素COX回归分析显示，治疗初需RRT、肾病性尿蛋白为影响远期肾存活的独立危险因素，而起始肾功能减退则是单变量影响因素，这可能与本研究中患者细胞性新月体比例高，多数经积极强化免疫抑制治疗后肾功能恢复率较高有一定相关。

本研究仍有一定局限性，统计的样本量小，长期随访病例少，对新月体组成成分未进一步分组，且为单中心回顾性研究，因此还需多中心、大样本研究的验证。

小结:环状新月体占新月体的比例是影响需RRT新月体型AAGN治疗3个月疗效的重要因素，正常肾小球比例则是影响不需RRT的新月体型AAGN治疗3个月疗效的重要因素，而治疗初需RRT及尿蛋白水平是影响远期肾存活率的独立危险因素。

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(本文编辑 律 舟 莫 非)

Affecting factors on therapeutic response and long-term outcome in patients with crescentic ANCA-associated glomerulonephritis

LIUXia,CHENYinghua，LIUZhengzhao，CHENHuiping，ZHANGHaitao，LIUZhihong，HUWeixin

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

HUWeixin(E-mail:huwx@vip.163.com)

Objective：To investigate the affecting factors on the therapeutic response and long-term outcome in patients with crescentic ANCA-associated glomerulonephritis. Methodology：Sixty patients with crescentic AAGN patients diagnosed by renal biopsy were enrolled in this study. They were male 25, and female 30cases, with a median age of 54 years old. The average levels of serum creatinine (SCr) was 5.0±2.9 mg/dl. According to whether the renal replacement therapy (RRT) was needed, the ptients were classified into two groups: the RRT Group(n=30) and non-RRT Group (n=30). With 3 months of treatment period, if the patients in RRT Group get rid of RRT and the Scr of the patients in non-RRT Group declines by 25% or more, the situation can be defined as good response (GR), otherwise, it should be reduced to no response (NR). Multivariate Cox regression analysis is applied to probe into the correlation between clinical as well as pathological parameters and therapeutic response and long-term outcome. Results：Age, BVAS score and SCr level of RRT Group were apparently higher than those of non-RRT Group. The ratio of the circumferential crescents in crescents was higher in RRT Group than that of non-RRT Group (without statistical differences). As for other pathological indexes including total cellular crescents and the ratio of sclerotic glomeruli, there were no marked differences between the above two groups. After 3 months of treatment, for 53.3% patients in RRT Group and 80% patients in non-RRT Group, their therapeutic response is GR; for 46.7% patients in RRT Group and 20% patients in non-RRT, their therapeutic response is NR. According to multivariate Cox regression analysis, the percentage of the circumferential crescents in crescents was the main factor affecting whether the RRT Group can get rid of RRT. When the percentage of crescents was equal or larger than 50%, there was a significant increase in the risk that the patients cannot get rid of RRT；while in the non-RRT Group, the ratio of normal glomeruli of GR patients was obviously higher than that of NR patients. When the ratio of normal glomeruli was higher than 7%, the therapeutic response was more likely to be GR. Among 60 cases, during a follow-up 1～170 months with the median time of 19 months, 6 patients (10%) were dead and 18 (30%) developed to ESRD. From the multivariate Cox analysis, the need of RRT and massive proteinuria was accounted for the independent risk factors for long-term outcome. Conclusion：The ratio of circumferential crescents in crescents and the ratio of normal glomeruli account for an important factor affecting the treatment response to RRT and non-RRT in patients with crescentic ANCA-associated glomerulonephritis, respectively. The need of RRT and massive proteinuria are main factors for long-term outcome. This indicates that physicians should take into account the combination of clinic and renal pathological parameters to formulate a reasonable therapy plan and evaluate prognosis.

Antineutrophil cytoplasmic antibody crescentic nephritis treatment;prognosis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.003

国家科技支撑计划课题(2013BAI09B04，2015BAI12B05)；江苏省临床医学中心项目(BL2012007)

南京大学医学院附属金陵医院(南京军区南京总医院)肾脏科 硕士研究生(刘 霞)，国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

胡伟新(E-mail：huwx@vip.163.com)

2015-12-28

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