C3肾小球病的认识与诊断

曾彩虹

C3肾小球病的认识与诊断

曾彩虹

C3肾小球病 病理特点 诊断

C3肾小球病(简称C3肾病)是近年来新认识的一类肾小球疾病，其主要特征是补体C3沉积于肾小球，无或极少量免疫球蛋白，无补体经典途径活化成分补体C4和C1q沉积，除外单纯C3沉积的感染后肾炎。C3肾病与补体旁路途径调节异常有关，是一类补体调节异常性疾病。可由获得性和先天性缺陷所致，获得性是指体内存在针对补体活化成分的抗体，如C3肾炎因子(C3NeF)、抗H因子抗体等，先天性是指由于基因突变导致补体旁路途径活化过程中编码蛋白缺陷。

分类及病理特点

C3肾病的共同点是仅补体C3在肾小球的沉积，但其沉积后在光镜、荧光和电镜下的改变存在明显异质性，其临床表现也有差异。根据电镜下电子致密物沉积特点将C3肾病分为致密物沉积病(DDD)和C3肾小球肾炎(C3GN)。

DDD是一类以肾小球基膜(GBM)致密层内出现质地均匀一致的强嗜锇性电子致密物为主要特征的肾小球肾炎。光镜下病理表现多样，既往认为多表现为膜增殖性肾小球肾炎(MPGN)，因此曾被称为MPGN-Ⅱ型。此外部分病例表现为系膜增生性病变、毛细血管内增生性病变，甚至出现大量新月体而诊断为新月体肾炎。光镜形态学的特征性病变是GBM嗜伊红性和PAS阳性明显增强，Masson染色嗜复红性增强，有时呈不连续性分布，中间见细线状连接，呈现“香肠”状改变。部分增厚的肾小球包囊壁和肾小管基膜亦见类似特点。免疫荧光主要以C3沿GBM呈短线状或绸带状沉积，系膜区C3沉积则呈粗颗粒状和/或散在性分布，部分包囊壁和肾小管也见类似沉积。

C3GN电子致密物主要沉积在系膜区和基膜内皮下，部分沉积于上皮侧，与DDD不同的是无GBM致密层电子致密物沉积。光镜形态学改变以MPGN-Ⅲ型多见，亦见毛细血管内增生性病变和系膜增生病变，部分病例见新月体形成。免疫荧光见C3呈颗粒状或团块状沉积于系膜区。补体H因子相关蛋白5(CFHR5)肾病为常染色体显性遗传，属于C3GN的一种特殊类型。

临床表现及预后

C3肾病一般中年起病，男女发病相似，DDD患者发病年龄较C3GN要早，但也有约20%的DDD患者发病年龄较晚。临床主要表现蛋白尿、血尿，部分患者伴肾功能不全，发病期间持续低补体C3血症。DDD患者则常伴局部脂质营养不良和脉络膜疣，前者表现为面部、上半部分躯体皮下脂肪丢失，后者表现为包含补体成分的物质在视网膜色素上皮细胞和Bruch膜之间沉积形成疣状物。C3肾病预后各报道不同，国外文献报道成人约50%的DDD患者10年后进展为终末期肾病(ESRD)，C3GN患者15%～20%进展为ESRD，儿童则无差异。本中心观察54例C3肾病患者，随访5年，C3GN(92.3%)和DDD(86.7%)组间累积肾生存率无明显差异。

诊断和补体异常评估

C3肾病的诊断必须依赖肾活检。根据光镜下形态学改变和免疫荧光仅C3沉积，结合临床排除单纯C3沉积的感染后肾炎即可确诊，但分型还需依据电镜下电子致密物分布而定。因此电镜对C3肾病的诊断和分型非常重要。正常机体补体旁路途径处于低度活化平衡状态，体内存在极为复杂和严密的调节机制。C3肾病作为补体调节异常性疾病，可由不同补体调节异常所致。因此诊断C3肾病后，临床医师不仅要对其临床表现和病理进行全面评估，还需对补体成分及基因学突变进行综合分析(表1)，包括：(1)补体途径活性测定；(2)补体成分及调节蛋白检测；(3)补体活性标记物的检测(各补体因子的裂解产物)；(4)补体成分的自身抗体检测。不同个体可表现为单个或多个补体因子异常，通过相应指标的检测了解疾病的发病机制，进一步明确疾病诊断。基因检测的首选方法是基因组测序，包括单核苷酸的变化和小的插入及缺失，甚至更复杂的重排，例如拷贝数变异等。不同个体的突变基因种类或区域都不尽相同，应对相应基因进行综合筛选。

表1 C3肾病补体旁路途径异常的筛选指标

CH50：总补体溶血活性；AP50：补体旁路途径活性；FH：H因子；CD46：膜辅助蛋白；sMAC：可溶性的膜攻击复合物；A-FH：抗H因子抗体；A-FB：抗B因子抗体

国外文献报道C3肾病患者血M蛋白阳性率达32%，多数为意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)，少数为慢性淋巴细胞白血病。本中心报道C3肾病患者中M蛋白阳性率亦达43.8%。有研究发现免疫球蛋白λ轻链可通过补体旁路途径与H因子相互作用产生DDD，λ轻链可抑制补体H因子影响补体旁路途径导致C3肾病。因此诊断为C3肾病的患者需要常规检测血免疫固定电泳及血游离轻链以明确是否存在单克隆免疫球蛋白血症。C3肾病提出后，发现既往诊断为感染后肾小球肾炎的患者，蛋白尿和血尿持续不缓解，重新回顾分析后被修正为C3肾病。这类患者电镜下观察到上皮侧“驼峰状”沉积物。本中心研究发现61%的C3肾病患者ASO检测阳性，特别是C3GN患者，进一步提示感染可能是其发病的诱因之一。

治疗

C3肾病治疗原则是减少蛋白尿，延缓肾功能进展。包括：(1)对症支持治疗：降压、降脂，降压以肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂为主。(2)细胞免疫抑制治疗方案：抑制过敏毒素的效应(C3a、C5a)、抑制免疫细胞应答或炎症反应、减少抗体的产生。可适用于保守治疗无效，肾功能持续性进展、蛋白尿无缓解患者，病理学上肾小球急性病变明显(如新月体、毛细血管内增生等)的患者，但目前尚无证据支持其有效性，可甲泼尼龙冲击后续小剂量激素治疗或间断环磷酰胺冲击，或口服吗替麦考酚酯/他克莫司治疗；抗CD20单抗治疗适用于C3肾炎因子阳性者。(3)血浆疗法：补体调节蛋白基因的异常(如H因子缺乏等)者，C3肾炎因子阳性者可行血浆置换或输注新鲜血浆。(4)抗补体C5治疗：依库珠单抗是抗补体C5单克隆抗体，防止C5裂解为C5a和C5b，减少C5a的产生，从而阻断膜攻击复合物的形成及其溶细胞作用。有个案报道和小样本临床试验证实有效，但尚无大样本及长期预后研究证据支持。建议用于新近诊断的、病理主要表现为急性增殖性病变者(如新月体形成和毛细血管内增殖)，轻度间质纤维化，临床上有血清肌酐、蛋白尿水平进展和高水平的血清膜攻击复合物的患者。(5)其他：针对不同病因治疗，如单克隆免疫球蛋白相关者可针对单克隆免疫球蛋白病进行治疗。

(本文编辑 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.011

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)(曾彩虹：主任医师、硕士生导师，江苏省医学会肾脏病分会常务委员、南京市医学会肾脏病专科分会委员)

2016-03-24