浅谈C3肾小球病

周巧玲 王睿苓

·临床名家谈·

浅谈C3肾小球病

周巧玲 王睿苓

C3肾小球病 病理 诊断

近年，一种新命名的“C3肾小球病”逐渐展现在医学者的视野，其病理特征是在免疫荧光染色下见明显补体C3的沉积，很少或无免疫球蛋白沉积，基于这一特点，2010年Fakhouri等学者为其定义、冠名。随后2012年首届C3C3肾小球病专家共识会议上将C3肾小球病的概念作进一步补充与修订，即光镜下表现可多种多样：系膜增殖、膜增殖、毛细血管内增生、新月体，少数光镜下正常；免疫荧光补体C3沉积，不伴或伴少量免疫球蛋白沉积的一类肾小球疾病。目前分为致密物沉积病(DDD)和C3肾小球肾炎(C3GN)两种类型。

首届C3肾小球病专家共识会议上，回顾了英国与爱尔兰1992年至2012年的NHS资料库，共有80例患者符合C3肾小球病，故推算由肾穿刺证实C3肾小球病患者群发病率为1/100万人年。目前我国乃至亚洲对C3肾小球病流行病学报道甚少，有关其流行病学资料暂处于比较匮乏阶段。我国最早且最大样本的临床资料报道来自南京军区南京总医院1985年9月至2014年2月共54例C3肾小球病的确诊与分析，发现我国DDD呈散发趋势，28年中的平均年肾活检检出率0.04%，从2009年始C3肾小球病年检出率逐年增加，2013年为0.16%。另外，1999年1月至2010年6月北京大学第一医院共12例患者确诊为C3肾小球病，占同期全部肾活检的0.2%。

普遍认为C3肾小球病的发生与补体旁路途径的异常激活或调控相关。包括经典途径、甘露聚糖结合凝集素途径,补体旁路途径及C3非依赖性凝血酶途径。前3种途径最终通过共同的末端通路C3和C5—9，在细胞膜表面形成膜攻击复合物(MAC)，介导溶细胞效应，最终导致组织损伤。第四种途径由Huber-Lang等提出，他们发现在C3基因敲除的小鼠中，依然存在C5a依赖的急性肺损伤，并将其命名为C3非依赖性凝血酶途径。

C3肾小球病的临床表现无特异性，以反复镜下血尿、蛋白尿为主要表现，但尿蛋白排泄量差异较大，一些患者甚至可达到肾病综合征的水平。C3肾小球病的肾脏病理表现如下：

(1)DDD发病率很低，约为百万分之一。主要见于儿童及青年人，女性略多。临床表现蛋白尿及血尿，有时见无菌性脓尿。肾外表现包括视网膜黄斑变性，早期对视敏度及视野无影响,随着病程延长,患者可出现视敏度下降。黄斑变性的程度与肾脏病变活动无较大关联。此外,DDD 偶见于获得性表皮松弛症、系统性红斑狼疮、继发性脑膜炎球菌血症等患者。它还可伴脂质代谢障碍及脉络膜疣，表现面部、上半部分躯体皮下脂肪丢失。患者常出现血清补体C3降低,C4 正常。电镜下肾小球基膜致密层出现均质“飘带状”嗜锇酸电子致密物沉积是DDD的特征性改变。

(2)C3GN常以肾病综合征或急性肾炎综合征起病。部分患者起病前有上呼吸道感染史及ASO增高。与DDD不同，C3肾小球肾炎在儿童中少发。主要表现蛋白尿、血尿、伴或不伴高血压。大多数患者C3水平下降，C4正常。50%患者肾功能正常。C3GN的特征为免疫荧光仅见C3沉积，而免疫球蛋白和C1q阴性。电镜下见电子致密物沉积于内皮下和(或)系膜区、上皮侧，甚至可有肾小球基膜致密物沉积。

C3肾小球病的诊断除主要依据其临床特点，补体测定及基因检测外，最终需肾活检确诊。Fakhouri等提出的诊断标准：(1)免疫荧光C3 阳性,免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM) 和C1q 阴性;(2)电镜在内皮下和(或)系膜区可见电子致密物沉积;(3)除外系统性疾病。肾活检见免疫荧光染色下肾小球内单纯补体C3 沿肾小球毛细血管袢沉积,电镜下可见肾小球毛细血管袢内皮下和(或)系膜区电子致密物沉积。

C3肾小球病专家会议指出，肾小球基膜致密层强嗜锇性电子致密物沉积的C3肾小球肾病即可诊断为DDD，否则诊断为C3GN。即使光镜高度怀疑DDD，确诊仍需电镜。此外，还可通过检测血清C3、C4、补体H因子、C3肾炎因子、异常蛋白等协助诊断。

目前尚无特异性方法治疗C3肾小球病，主要以延缓肾脏病进展为目的，包括：血浆置换、免疫抑制、肾移植和抗C5抗体(依库珠单抗)及对症支持治疗(如肾素-血管紧张素抑制剂、利尿剂、降脂、营养支持等)。

血浆置换清除C3NeF延缓疾病发展，保护肾功能。Licht等在2006报道2例H因子缺乏的患者，发现血浆置换延缓了疾病进展。Habbig等在2009年报道2例H因子缺乏的患儿经血浆置换治疗后取得满意的疗效。但Martinez等认为血浆置换的疗效并不稳定，C3转化酶突变可能引起H因子的激活从而影响其疗效。

KDIGO指南建议，患有家族性MPGN合并肾炎综合征和进行性肾功能减退的成人和儿童患者，在起病6个月内需要口服环磷酰胺或吗替麦考酚酯联合低剂量的糖皮质激素治疗。刘景城等对12例DDD患儿在急性期予中长程激素治疗，并间断予甲泼尼松龙冲击，在缓解期以小剂量激素长期维持，并间断环磷酰胺冲击，治疗效果良好。随访9年中，8例尿蛋白转阴、2例失访、2例进展为终末期肾病。章海涛等报道的16例使用雷公藤多苷及免疫抑制剂等治疗的患者在5年内7例尿蛋白明显减少，7例无明显变化，2例进展为终末期肾病。

依库珠单抗与补体C5结合后，抑制C5 裂解为C5a和C5b，从而抑制MAC的形成及细胞溶解。McCaughan等对一例肾移植后DDD复发的患者使用依库珠抗体治疗后得到了满意的疗效。Marina等通过总结多篇关于依库珠单抗治疗C3肾小球病的报道发现，在新近诊断的C3肾小球病患者中，依库珠单抗可有效减少蛋白尿，并延缓病程进展。

至今，C3肾小球病的发病机制尚不清楚，故治疗缺乏有效性和特效性，其长期预后不佳，期待通过逐步深入研究和未来探索性地治疗，为控制C3肾小球病疾病进展和延缓肾功能进展提供帮助。

(本文编辑 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.010

中南大学湘雅医院肾内科(长沙，410008)(周巧玲：教授、主任医师，中南大学肾脏病与血液净化研究所所长，中华医学会肾脏病专业委员会委员、中华医学会湖南省肾脏病专业委员会主任委员)

2016-03-21