药物致胆管消失综合征合并肝内胆管结石1例

张程　赵新颜　马红

100050　首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心



·病例报道·

药物致胆管消失综合征合并肝内胆管结石1例

张程赵新颜马红

100050首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心

患者，女性，59岁，无业。主因“皮肤黏膜黄染伴恶心、纳差1月余”入院。既往无手术、外伤、输血史，否认药物食物过敏史及毒物接触史，否饮酒史。患者因腰痛就诊于当地中医诊所，给予“中药汤剂”(成份：山萸肉15 g山药20 g熟地30 g土茯苓30 g杜仲炭15 g土鳖虫10 g木瓜10 g寄生20 g乳香10 g没药10 g川半夏10 g破骨脂20 g苡仁10 g)治疗，服药第1天后即出现恶心、食欲不振，未停止用药，继续服用，共服药6 d。停药后第6天出现皮肤及巩膜黄染，尿色加深呈浓茶色，皮肤瘙痒，大便发白，恶心加重、呕吐胃内容物，无反酸、腹痛、腹胀，无发热、乏力，无口干、眼干、关节疼痛等不适。停药后第21天就诊于外院，化验示转氨酶、转肽酶、碱性磷酸酶及胆红素均升高，给予保肝治疗后，肝功能异常仍进行性加重，于病程第45天为进一步诊治收入我院。

体格检查：BMI 21.63 kg/m2，全身皮肤粘膜重度黄染，无肝掌、蜘蛛痣，腹触诊无压痛，Murphy征(-)，肝脾未及，腹水征阴性。余未见异常。

实验室检查：肝功能变化见图1、2、3，白蛋白、胆碱酯酶及凝血功能无明显异常，白细胞及中性粒细胞比正常，甲、丙、戊肝抗体阴性，乙型肝炎血清标志物阴性；抗核抗体、抗DNA抗体、抗线粒体抗体均阴性，免疫球蛋白、补体、类风湿因子、抗链“O”无异常，AFP、CEA、CA125、CA199均无异常。

图1　患者肝功能变化

图2　患者肝酶变化

图3　患者血脂变化

腹部MRI：肝左叶肝内胆管多发结石，合并胆管炎可能。

治疗与随访：入院期间予还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁保肝，茵栀黄、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸(UDCA)退黄，考来烯胺缓解瘙痒症状，地衣芽孢杆菌胶囊调节肠道菌群等治疗，患者肝功能各项指标均较前下降，出院后继续应用水飞蓟宾、茵栀黄、熊去氧胆酸治疗。

讨论常见的可引起黄疸的胆汁淤积性疾病，主要分为肝内性和肝外性胆汁淤积，前者包括：(1)病毒性肝炎；(2)酒精性肝炎；(3)自身免疫性肝炎及其重叠综合征；(4)药物的毒性作用，如单纯性淤胆，胆汁淤积性肝炎，慢性胆汁淤积；(5)原发性胆汁性肝硬化；(6)原发性硬化性胆管炎；(7)胆管消失综合征，如肝移植后的慢性排斥反应、非干酪坏死性肉芽肿病、药物；(8)遗传、良性复发性胆汁淤积；(9)妊娠胆汁淤积；(10)弥漫性浸润性肝病；(11)肝胆外全身性感染；(12)缺血性/休克性肝损害；(13)肝小静脉闭塞病；(14)移植物抗宿主病[1]。后者包括：(1)肿瘤；(2)结石；(3)其他。

本例患者为中老年女性，主要临床表现为消化道症状及皮肤巩膜重度黄染，无腹痛、寒战、发热，血常规及C-反应蛋白无异常，根据患者外院化验暂除外病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、肝胆胰腺肿瘤。患者外院核磁提示肝左叶肝内胆管多发结石，合并胆管炎可能，但根据影像学所示结石位置考虑其并不能完全解释该患者的临床表现，结合患者服药史进行全面分析，RUCAM评分为7分，故该患者黄疸原因尚需考虑药物因素。鉴别二者需行肝穿病理检查，并完善MRCP，评估结石位置并观察胆管内结石变化。

肝穿病理报告示：部分中央静脉周围肝细胞呈胆汁染色，伴毛细胆管胆栓(图4A，D-PAS)，汇管区扩大不明显，炎症轻，半数未见小动脉伴行小胆管(图4.B. HE)。病理诊断：胆管消失综合征(VBDS)，伴肝内胆汁淤积。肝活检并未见胆管梗阻所致的病理改变。根据病理结果并结合临床考虑为药物性肝损伤(R=4.51，混合型[2])。治疗中首先停用了所有可疑的肝损药物，并应用UDCA(250 mg，3次/d口服)及保肝治疗，期间复查肝功指标逐渐下降，1年后患者ALT(26 U/L)、DBil(1.31 μmol/L)、ALP(189 U/L)及GGT(68 U/L)较前明显下降。在此期间，该患者并未接受外科手术治疗肝内胆管结石，现生化各项指标基本已恢复至正常，进一步推断其胆汁淤积为药物引起胆管损伤所致，而非肝内胆管结石所致梗阻引起。综上所述，该患者诊断药物性肝损伤致胆管消失综合征合并肝内胆管结石明确。

图4A. (D-PAS ×20)部分中央静脉周围肝细胞呈胆汁染色，伴毛细胆管胆栓，窦内库普弗细胞肥大，胞体呈泡沫样，有的含胆栓。此外，散在少数小坏死灶。B.(HE ×20)切片内仅见6个小汇管区及2个小终末支，汇管区扩大不明显，炎症轻，半数未见小动脉伴行小胆管，CK7免疫染色汇管区周围带未见明显的细胆管反应。

VBDS由诸多因素引起，以肝内胆汁淤积为主要临床表现。病因主要包括先天畸形、免疫、肿瘤、药物毒物、感染及缺血缺氧等。近年来药物致VBDS越来越受到重视，据文献报道导致VBDS的药物主要分为以下几类：抗生素、非甾体类抗炎药、抗精神病药、性激素、抗病毒药及免疫抑制剂等[3-7]。另外，中药所致VBDS应引起重视，中草药如千里光、苍术、消核片等均可引起胆汁淤积。国内荟萃分析显示中草药致药物性肝损伤发生率30.21%[8]。中药引起药物性肝损伤，除药物本身的毒性作用以外，存在以下影响因素：1)未按中医辨证论治原理使用；2)剂量过大疗程过长；3)滥用误用；4)生药污染等[6]。患者所服中药10余种，包括山萸肉、山药、熟地、土茯苓、杜仲炭、土鳖虫、木瓜、寄生、乳香、没药、川半夏、破故子、苡仁，据文献报道其中土茯苓、川半夏有致肝损伤的可能，土鳖虫可引起过敏反应，其余中药成份是否可导致肝损伤虽无明确报道，但中药之间配伍复杂，在与其他几味药合用后是否会引起肝损伤，甚至出现VBDS的表现需引起重视。

药物损伤肝脏的靶点为肝细胞、胆管及肝窦内皮，其中胆管损伤严重者可发展为VBDS，其主要作用机制为胆管的破坏速度大于胆管上皮细胞的再生能力。有研究表明药物引起的VBDS中，临床症状、肝脏生化和胆汁淤积可逐渐改善并在数月甚至数年后恢复正常，预后多好于其他病因引起的VBDS[9]，结合该患者服药时间较短且发现及时，其肝功能恢复相对较好。随着人们用药及基础合并症的增加，药物所致肝损伤往往被原有疾病所掩盖，如该例患者在初次就诊时，仅依据影像学表现，容易将黄疸、肝功异常归因于肝内胆管结石而忽视药物因素的潜在影响。因此，在诊疗过程中，我们要结合患者的临床表现及实验室检查进行全面分析。另外，在患者服药期间应监测肝功，一旦出现肝功能异常，需及时停用肝损药物，并辅以保肝、退黄、对症及支持治疗[10]。目前针对胆管上皮细胞的再生尚无特效药物，有文献报道可应用免疫抑制剂及血浆置换等治疗方法。对于长期胆汁淤积的患者应通过肠外途径补充脂溶性维生素(A、D和K)；对于有发展为胆汁性肝硬化和肝衰竭的患者应立即考虑肝移植[11-13]。

参考文献

1 邹声泉. 胆道病学. 1版. 北京：人民卫生出版社，2010：793.

2 Nathwani RA，Kaplowitz N. Drug Hepatotoxicity . Clin Liver Dis，2006，10：207-217.

3 梁扩寰，李绍白. 肝脏病学. 北京：人民卫生出版社，2003：786-790.

4 ReauNS，Jensen DM. Vanishing bile duct syndrome . Clin Liver Dis，2008，12：203-217.

5 Mohi-ud-din R，Lewis JH. Drug- and chemical-induced cholestasis. Clin Liver Dis，2004，8：95-132.

6 Juricic D，Hrstic I，Radic D，et al. Vanishing bile duct syndrome associated with azithromycin in a 62-year-old man. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2010，106：62-5.

7 陈成伟.药物与中毒性肝病. 上海：上海科学技术出版社，2013：17-27.

8 许成勇，王发渭，孙志高等. 国内中草药致药物性肝损伤发生率的荟萃分析. 中国中医急症，2014，23：1988-1989.

9 孙玥，赵新颜，贾继东. 胆管消失综合征病因学诊断及预后进展. 肝脏，2014，19：137-138.

10Padda MS，Sanchez M，Akhtaretal AJ，et al. Drug-induced cholestasis. Hepatology，2011，53：1377-1387.

11彭向欣，王泰龄. 肝脏疾病临床病理学. 北京：化学工业出版社，2010，245-246.

12孙玥，赵新颜，贾继东. 药物相关性胆管消失综合征诊断及治疗进展.肝脏，2014，19：360-362.

13Gokce，S. Plasmapheresis in treatment of vanishing bile duct syndrome . J Pediatr Gastroenterol Nutr，2014，59：14.

(本文编辑：赖荣陶)

(收稿日期：2015-12-01)

通信作者：马红，Email: mahongmd@aliyun.com