替米沙坦治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的临床研究

沈毅慧　迟红霞　夏冬　刘小娟　安冀坤　刘江奎

062552　河北任丘　华北石油管理局总医院消化内科(沈毅慧，迟红霞，夏冬，刘小娟，刘江奎)；儿科(安冀坤)



·经验交流·

替米沙坦治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的临床研究

沈毅慧迟红霞夏冬刘小娟安冀坤刘江奎

062552河北任丘华北石油管理局总医院消化内科(沈毅慧，迟红霞，夏冬，刘小娟，刘江奎)；儿科(安冀坤)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种获得性代谢应激性肝损伤，有低龄化发病趋势，随着发病率的迅速上升，大量病例已发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，并可发展为肝纤维化和肝硬化[1-3]。替米沙坦是一种新型的过氧化物酶体增生物活化受体-γ(PPAR-γ)激动剂，在前期研究中已证实其对NASH大鼠有抗肝纤维化的作用[4]。本研究应用替米沙坦治疗非酒精性脂肪性肝炎患者6个月，观察其在抗肝纤维化中的作用。

资料和方法

一、病例选择

所有NASH 病例均为华北石油管理局总医院2011年4月至2013年7月消化内科门诊、住院患者及体检人群，均符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》临床诊断标准、B超诊断标准[5]。共96例，排除继发性高血压、1型糖尿病、心力衰竭、血栓性疾病、严重肝肾疾病及其他慢性疾病患者。

本实验共完成86例，研究中，因各种原因未完成者10例(不能按时按量服药者3例，患其他疾病退出者4例，应用其它影响肝功能药物者2例，不能按时回访者1例)。将入选对象随机分为两组，治疗组50例，男34例，女16例，年龄37～70岁；对照组36例，男26例，女10例，年龄39～67岁。两组在性别构成比、年龄、体质量指数及肝功能指标等方面比较均无显著性差异，具有可比性。

二、治疗方法

两组病例均予控制饮食及适当运动等基础治疗。在上述治疗基础上，治疗组清晨空腹口服替米沙坦(上海勃林格殷格翰药业有限公司，名美卡素) 80 mg/次，1次/d。对照组服用维生素E胶丸(上海东海制药股份有限公司，胶丸剂100 mg，3次/d，疗程6个月。

三、观察指标

每日测量患者的血压2次，利用身高体质量测量仪测量出每位患者的身高和体质量，依据公式BMI=体质量(kg)/身高(m)2。利用SIEMENS ACUSON s2000型超声诊断仪对患者进行肝脏影像学检查，检测4个项目：肝脏包膜、肝实质回声、肝内血管走形、门静脉主干血流期相性[6]。生化指标检测：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)测定，采用日本日立公司3600型全自动生化仪。采用放射免疫法(RIA法)检测血清肝纤维化4项指标(HA、PCⅢ、CⅣ、LN)，试剂盒由北方生物研究所提供，实验操作按试剂盒说明书进行。

四、统计分析

结果

一、两组患者治疗前后一般状况及体质量的变化

6个月后，两组患者食欲均较前有所好转，肝区不适等症状改善。其中治疗组平均体质量较治疗前明显降低，而对照组患者体质量较前无明显变化，两组间BMI值比较差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

二、两组患者血生化指标的变化

两组患者ALT、TG水平较治疗前均有降低，以治疗组下降明显(P<0.01)，治疗组患者FPG水平较治疗前下降(P<0.05)，而对照组无明显变化(P>0.05，见表1)。

表1　治疗前后两组体质指数及生化指标的变化(±s)

注：与对照组比较，▲P<0.05

三、两组患者治疗前后肝纤维化指标的比较

治疗组患者治疗后肝纤维化指标较治疗前明显改善(P<0.01)，而在对照组治疗前后无明显差异(P>0.05，见表2)。

四、 两组患者治疗后肝脏B超检查疗效评估结果比较

治疗组有27例有效，23例无效，有效率54.0%(27/50)；对照组有4例有效，32例无效，有效率11.1%(4/36)，两组间有效率比较卡方值为7.14，总有效率比较(P<0.01)，见表3。

表2　两组患者治疗前后肝纤维化指标的比较(±s，μg/L)

注：与对照组比较，▲P<0.05

表3　两组患者治疗后肝脏超声影像学检查结果比较(例)

注：与对照组比较，#P<0.05

讨论

非酒精性脂肪性肝炎是一种进展性慢性肝病，可发展成肝硬化和肝癌，在2型糖尿病及肥胖人群高发，目前认为NASH是代谢综合征的肝脏表现，其发病率呈逐年升高的趋势，目前仍无有效的治疗方法。对NASH自然史的观察表明，NASH肝纤维化进展速率大约每年进展0.059纤维化单位，但严重者每年可达0.28纤维化单位[7]。Matt-eoni等[8]研究，59例单纯性非酒精性脂肪肝患者10年内仅3%发生肝硬化，而73例NASH患者5、10年肝硬化概率分别为15%和25%，其中30%～40%最终死于肝病。如能阻断NAFLD向NASH进展，就能避免其向肝硬化转变，故有效的治疗具有重要意义。

替米沙坦是一种新型的ATl受体阻制剂，兼有血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和PPAR- γ激动的双重作用[9,10]。替米沙坦做为PPAR- γ的部分激动剂，动物实验研究[11]，替米沙坦可以降低雄性SD高脂饮食大鼠的体质量，及血糖、血清胰岛素、甘油三脂水平，同时对于饮食诱导肥胖小鼠，可以提高胰岛素的敏感性，同时不增加体质量。本研究发现，应用替米沙坦治疗的患者，BMI值较治疗前明显降低，经统计学分析具有统计学意义(P<0.05)，而对照组无明显体质量下降，考虑其降低体质量的机制与增加热量消耗有关。与对照组比较，治疗组能明显改善肝功能、降低血脂、血糖，从而改善脂肪变性，两组患者治疗后肝脏B超检查疗效评估结果显示，治疗组有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)。

研究发现，对NASH模型大鼠应用替米沙坦干预治疗后，能提高血清HGF水平，HGF有抗肝纤维化作用，PPAR- γ可以与HGF基因启动子区的过氧化物酶体增殖物反应元件结合，促进HGF因子转录，从而促使其基因表达及蛋白的分泌。因此，HGF被认为是PPAR- γ激动剂抗肝纤维化作用的下游效应器。同时替米沙坦可以改善胰岛素抵抗及糖脂代谢，并能抑制肝星状细胞活化和肝脏TGF- 1的表达，从而改善实验性肝纤维化[12,13]。在前期研究中，已证实替米沙坦可改善NASH大鼠的纤维化[4]，本研究中，治疗组应用替米沙坦治疗6个月后，肝纤维化指标较治疗前明显下降(P<0.01)，而对照组治疗前后无显著性差异。在研究过程中未发现不良反应，提示该治疗方案安全有效。NASH作为代谢综合征的一种，常伴有高血压、肥胖、糖脂代谢异常等，在临床上有推广应用价值。

参考文献

1 Jung KY, Cho SY, Kim HJ, et al.Nonalcoholic steatohepatitis associated with metabolic syndrome: relationship to insulin resistance and liver histology. J Clin Gastroenterol, 2014,48:883-888.

2 Shen F, Fan J. Progress in the study of nonalcoholic fatty liver disease: insights from research in 2013. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2014 ，22:178-180.

3 Tandon RK.Emergence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Assoc Physicians India，2013 ，61:445-446.

4 刘江奎，沈毅慧，刘翔川，等.替米沙坦对非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝纤维化基质金属蛋白酶-13及其抑制因子-1的表达和胰岛素抵抗的影响.中华老年多器官疾病杂志，2011，10：357-361.

5 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪肝性肝病诊疗指南.中华肝脏病杂志，2010，18：161-166.

6 古赛,黄秒兴,吕发金,等.强肝胶囊治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的临床研究.中西医结合肝病杂志,2011,21:68-70.

7 Fassio E，Alvarez E，Dominquez N，et al. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies.Hepatology，2004，40：820-826.

8 Matteoni CA，Younossi ZM，Gramlich T，et al. Nonalcoholic fatty liver disease：a spectrum of clinical and pathological severity.Gastroenterology，1999，116：1413-1419.

9 Kuwashiro SI, Terai S, Oishi T, et al. Telmisartan improves nonalcoholic steatohepatitis in medaka (Oryzias latipes) by reducing macrophage infiltration and fat accumulation. Cell Tissue Res, 2011, 344:125-134.

10Nakagami H, Kiomy Osako M, Nakagami F, et al. Prevention and regression of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in a rat model by metabosartan,telmisartan. Int J Mol Med. 2010,26:477-481.

11Nakagami H, Morishita R.Obesity and gastrointestinal hormones-dual effect of angiotensin II receptor blockade and a partial agonist of PPAR-γ. Curr Vasc Pharmacol. 2011, 9: 162-166.

12Ueki M1, Koda M, Yamamoto S，et al. Preventive and therapeutic effects of angiotensin II type 1 receptor blocker on hepatic fibrosis induced by bile duct ligation in rats. J Gastroenterol，2006，41: 996-1004.

13Nakagami H, Kiomy Osako M, Nakagami F,et al.Prevention and regression of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in a rat model bymetabosartan, telmisartan.

Int J Mol Med, 2010, 26: 477-481.

(本文编辑：茹素娟)

(收稿日期：2015-09-18)