慢性乙型肝炎肝硬化患者使用核苷(酸)类似物抗病毒抗纤维化的临床疗效

龙琴　白浪　杜凌遥　唐红

610041　四川　四川大学华西临床医学院



慢性乙型肝炎肝硬化患者使用核苷(酸)类似物抗病毒抗纤维化的临床疗效

龙琴白浪杜凌遥唐红

610041四川四川大学华西临床医学院

【摘要】目的探究与分析核苷(酸)类似物抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化及抗纤维化的临床疗效。方法选取自2014年5月至2015年5月我院收治的120例乙型肝炎肝硬化患者，采取随机选取分为对照组与试验组，每组各60例，对照组只给予保肝药物治疗，试验组在其基础上加用核苷(酸)类似物抗病毒药物治疗，对比两组患者病毒学指标、肝纤维化及肝功能指标。结果试验组较对照组相比HBV DNA转阴率及HBeAg转阴率均明显增高，具有统计学意义(χ2=9.68，P<0.05；χ2=6.23，P<0.05)。试验组较对照组相比HBV DNA下降幅度明显增大，具有统计学意义(t=7.23，P<0.05)。试验组治疗后较对照组治疗后相比LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平降低更加显著，具有统计学意义(t=2.98，P<0.05；t=3.56，P<0.05；t=4.02，P<0.05；t=3.99，P<0.05)。试验组治疗后较对照组治疗后相比ALT、TBil、AST水平明显降低，Alb水平明显升高更加显著，具有统计学意义(t=2.67，P<0.05；t=3.23，P<0.05；t=4.45，P<0.05；t=4.16，P<0.05)。结论在常规治疗基础上加用核苷(酸)类似物抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化疗效显著，可明显改善患者的肝功能及肝纤维化症状，值得临床推广与应用。

【关键词】核苷(酸)类似物；乙型肝炎肝硬化；抗病毒治疗；抗纤维化；肝功能

近年，肝硬化发病率已高达0.27%，主要由于乙型肝炎病毒所致，若不能得到及时有效的治疗，则易发展为肝硬化失代偿期，合并发生诸多并发症，对患者的生活质量及生命健康造成了较大影响[1]，具有较高的病死率，预后较差。有临床研究报道显示，早期使用核苷(酸)类抗病毒药物不仅对HBV的复制可起到显著的抑制作用，同时使乙型肝炎肝硬化的炎症活动明显缓解和改善，延缓肝纤维化的发展进程[2]。本研究针对我院肝炎门诊收治的120例乙型肝炎肝硬化患者(同时患者口头同意，医院伦理委员会同意)，分别给予常规保肝药物治疗及核苷(酸)类似物抗病毒治疗，结果总结报道如下。

资料和方法

一、一般资料

选取我院自2014年5月至2015年5月收治的120例乙型肝炎肝硬化患者的临床资料进行回顾性分析，随机将所有患者分为对照组与试验组，每组各60例，对照组中男34例，女26例，年龄在43至65岁之间，平均年龄为(53.4±2.5)岁，病程在3至10年之间，平均病程为(5.8±1.1)年。试验组中男37例，女23例，年龄在45至69岁之间，平均年龄为(56.7±2.9)岁，病程在4至12年之间，平均病程为(6.2±1.3)年。两组患者一般资料无明显差异，具有可比性。

二、纳入及排除标准

(一)纳入标准所有患者均有明显的肝功能异常现象，HBV DNA、乙型肝炎血清学指标均呈阳性，均符合中华医学会感染病学分会2010年慢性乙型肝炎防治指南的诊断标准，且均签署了关于本次试验的知情权同意书。

(二)排除标准排除妊娠和哺乳期患者；排除HIV阳性患者；排除半年内接受过抗病毒药物治疗的患者；排除有可疑肝癌或肝硬化证据的患者以及其他甲、丙、丁、戊型肝炎患者；排除患有严重心脑血管病者；排除对本次试验干预有过敏史的患者；排除因酒精、免疫等因素引起的肝病患者[3，4]。

三、治疗方法

对照组给予常规方法保肝、降酶治疗，给予静脉输入复方二氯醋酸二异丙胺注射液160 mg，qd，联合多烯磷脂酰胆碱注射液465 mg，qd或口服肝苏颗粒3 g，tid、甘草酸二铵肠溶胶囊150 mg，tid，试验组在此基础上加用核苷(酸)类似物抗病毒药物治疗，根据患者的具体情况给予相关药物，包括恩替卡韦，每日1次，每次0.5 mg；阿德福韦酯，每日1次，每次10 mg；拉米夫定，每日1次，每次100 mg；替比夫定，每日1次，每次600 mg等。

四、观察指标

观察与对比两组患者肝纤维化指标、病毒学指标及肝功能指标。肝纤维化指标包括层黏连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、IV型胶原(IV-C)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)。病毒学相关指标包括HBV DNA转阴率、HBV DNA下降幅度、HBeAg转阴率。肝功能指标包括ALT、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)、AST。

五、统计学处理

结果

一、两组患者肝纤维化指标对比

对照组治疗前与试验组治疗前LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平相比差异无显著统计学意义(t=1.45，P>0.05；t=1.78，P>0.05；t=1.69，P>0.05；t=1.81，P>0.05)。对照组治疗后较治疗前相比LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平均明显降低，差异具有统计学意义(t=2.45，P<0.05；t=3.13，P<0.05；t=3.56，P<0.05；t=4.12，P<0.05)，提示对照组患者接受常规治疗后，肝硬化趋势也能一定程度得到改善。试验组治疗后较治疗前相比LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平均明显降低，差异具有统计学意义(t=3.67，P<0.05；t=3.98，P<0.05；t=4.12，P<0.05；t=4.56，P<0.05)，提示加用抗病毒治疗对于抑制患者肝纤维化进程具有显著效果。试验组治疗后较对照组治疗后相比LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平降低更加显著，差异具有统计学意义(t=2.98，P<0.05；t=3.56，P<0.05；t=4.02，P<0.05；t=3.99，P<0.05)，组间比较提示试验组患者的治疗对肝纤维化的抑制作用，明显优于单纯保肝治疗的对照组。见表1。

表1　两组患者肝纤维化指标对比(±s，ng/mL)

注：与对照组相比，*P<0.05，与治疗前相比，#P<0.05。

二、两组患者病毒学指标对比

试验组较对照组相比HBV DNA转阴率及HBeAg转阴率均明显增高，差异具有统计学意义(χ2=9.68，P<0.05；χ2=6.23，P<0.05)。试验组较对照组相比HBV DNA下降幅度明显增大， 具有统计学意义(t=7.23，P<0.05)，提示试验组经抗病毒治疗后，HBV DNA复制可得到有效抑制，复制大幅减少，其转阴率明显提高，肝硬化进程能得到有效抑制。见表2。

表2　两组患者病毒学指标对比

注：与对照组相比，*P<0.05。

三、两组患者肝功能指标对比

对照组治疗前与试验组治疗前ALT、Alb、TBil、AST水平相比无明显差异(t=1.62，P>0.05；t=1.42，P>0.05；t=1.53，P>0.05；t=1.83，P>0.05)。对照组治疗后较治疗前相比ALT、TBil、AST水平明显降低，Alb水平明显升高，具有统计学意义(t=2.71，P<0.05；t=3.35，P<0.05；t=3.49，P<0.05；t=4.05，P<0.05)，提示单纯保肝治疗也能在一定程度上改善患者的肝功能。试验组治疗后较治疗前相比ALT、TBil、AST水平明显降低，Alb水平明显升高，具有统计学意义(t=3.79，P<0.05；t=3.84，P<0.05；t=3.87，P<0.05；t=4.11，P<0.05)，提示联合抗病毒治疗可改善患者肝功能情况。试验组治疗后较对照组治疗后相比ALT、TBil、AST水平明显降低，Alb水平明显升高更加显著，具有统计学意义(t=2.67，P<0.05；t=3.23，P<0.05；t=4.45，P<0.05；t=4.16，P<0.05)，提示加用抗病毒治疗对患者肝功能的改善情况明显优于单纯保肝治疗。见表3。

表3　两组患者肝功能指标对比(±s)

注：与对照组相比，*P<0.05；与治疗前相比，#P<0.05。

讨论

乙型肝炎肝硬化作为临床上一类发病率较高的常见病， 其发生发展主要由于乙型肝炎病毒的长期复制使得肝脏组织长期处于炎症状态下，I型和Ⅲ型胶原蛋白明显增多并沉着于小叶各处，肝脏不断发生纤维化，内皮细胞窗孔明显减少，使肝窦逐渐演变为毛细血管，导致血液与肝细胞间物质交换障碍，初期增生的纤维组织形成小条索并互相连接形成间隔而改建肝小叶结构时，即出现肝纤维化，继续进展至小叶中央区和门管区等处的纤维间隔互相连接，则为肝硬化。肝硬化的同时还可对肝组织免疫功能造成影响所致[5]。据临床调查研究资料显示，约15%(大概比例)中晚期乙型肝炎患者伴随着肝功能明显异常，多合并发生明显的失代偿征象，此时患者易合并出现腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血等症状，对患者的生命健康及生活质量造成了较大影响[6，7]。因此，对于进入了肝硬化期的患者来说，及时给予积极有效的抗病毒治疗以有效抑制或清除HBV病毒的复制，最终防止和减少转化为肝功能衰竭、肝硬化和肝癌，缓解肝脏疾病，从而减低患者病死率至关重要[8]。

随着临床研究的不断深入可发现，由于乙型肝炎肝硬化患者病情变化较为复杂，现有的抗HBV药物对于抑制病毒复制模板无明显作用，且停药后往往容易再度复制，很难彻底消除乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)，而持续的病毒复制及炎症反应易导致患者很快进入到肝硬化失代偿期，此时仅给予对症支持治疗无法取得满意的效果，预后较差，甚至伴有较多的不良反应，可能加重病情[9]。为此，有关专家及学者提出了一类核苷(酸)类似物口服抗病毒药物，取得了较为广泛的临床应用[10]。目前针对乙型肝炎肝硬化常用的核苷酸类抗病毒药物包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦等，其作用机制为通过对乙型肝炎病毒基因逆转录酶产生抑制作用，一方面达到抑制乙型肝炎病毒复制以缓解肝细胞炎症反应的目的，另一方面对肝纤维化过程进行延缓，同时改善患者的生活质量、延长患者的生存期[11，12]。另外，由于核苷(酸)类似物抗病毒药物多采用口服给药，使用起来较为方便，且起效快，不良反应发生率较低，安全性高，对于HBV DNA复制具有显著的抑制作用。为此，可将其作为治疗乙型肝炎肝硬化患者的首选药物[13，14]。

本研究结果显示，试验组较对照组相比HBV DNA转阴率及HBeAg转阴率均明显增高，HBV DNA下降幅度明显增大，差异具有统计学意义(P<0.05)。试验组治疗后较对照组治疗后相比肝纤维化指标LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平降低更加显著，试验组治疗后较对照组治疗后相比肝功能指标ALT、TBil、AST水平明显降低，Alb水平明显升高更加显著，差异具有统计学意义(P<0.05)。结果提示，核苷酸类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化患者时可显著改善患者的肝功能，能对 DNA 聚合酶活性和逆转录酶起到良好的抑制作用，从而阻断了其结合到 HBV DNA 的途径，阻止肝纤维化的发展，具有显著的抗病毒疗效，明显优于单纯的保肝治疗，患者复发率低，预后生存质量提高，与以往研究报道(结合类似文献共同讨论，比较我们的研究与其他研究的优势、劣势)基本一致[15]。且以往资料显示，SZFibroS模型评分≥6.5，诊断慢性乙型肝炎肝硬化的敏感度(SEN)和特异度(SPE)才能集中在50%以上。而本课题组利用临床常用的生化、影像学指标，建立一个包含HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ等参数组成的评分表，综合各参数后的SZFibroS模型，诊断肝纤维化的敏感度和特异度可得到有效提高，患者SZFibroS模型评分≥5.0，其针对敏感度和特异度即可高达70%以上，提示对慢性乙型肝炎肝硬化患者进行早期干预治疗，可避免活检；采用动态监测评分来评估肝纤维化的变化，对于患者病情的检查具有重要意义。

综上所述，在常规治疗基础上加用核苷(酸)类似物抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化具有显著疗效，可明显改善患者的肝功能及肝纤维化症状，提高患者的生存质量，值得推广与应用。

参考文献

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(本文编辑：易玲)

·临床与基础研究·

(收稿日期：2015-09-10)

通信作者：唐红，Email：htang6198@hotmail.com