慢性胰腺炎脂肪泻及其危险因素分析

林金欢　杜婷婷　胡良皞　廖专　叶博　李白容　郑兆泓　季钧淘　王丹　张菂　毕雅维　曾祥鹏　李兆申

200433　上海，第二军医大学长海医院消化内科



·论著·

慢性胰腺炎脂肪泻及其危险因素分析

林金欢杜婷婷胡良皞廖专叶博李白容郑兆泓季钧淘王丹张菂毕雅维曾祥鹏李兆申

200433上海，第二军医大学长海医院消化内科

【摘要】目的探讨慢性胰腺炎(CP)患者脂肪泻发生情况及其危险因素。方法收集2000年1月至2008年12月在上海长海医院消化内科住院治疗的CP患者资料，用Kaplan-Meier法计算脂肪泻累积发生率，脂肪泻危险因素采用单因素分析及Cox比例风险模型逐步回归分析。结果591例CP患者随访率为85.62%，平均随访时间(10.6±6.3)年。发生脂肪泻152例(25.72%)，男女比例为3.61∶1，病因以特发性慢性胰腺炎(ICP)为主，有120例(78.95%)。CP确诊后1、5、10年的脂肪泻累积发生率为20%、26%、29%，男女性别的差异无统计学意义(P=0.143)。通过单因素分析筛选出发病年龄、确诊年龄、性别、酗酒、吸烟、遗传因素、胆管狭窄、胰腺假性囊肿、腹痛9个变量纳入Cox比例风险模型分析，其中发病年龄(RR=1.055，P=0.035)、胆管狭窄(RR=1.943，P=0.041)和腹痛(RR=0.419，P=0.006)为CP患者脂肪泻的独立危险因素。结论超过四分之一的CP患者在病程中发生脂肪泻，发病年龄大、胆管狭窄、腹痛为发生脂肪泻的独立危险因素。

【关键词】胰腺炎，慢性；脂肪泻；危险因素

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是由各种原因引起的胰腺实质进行性炎症反应，正常的胰腺实质被破坏并被纤维组织取代，导致胰腺组织结构和功能不可逆的损害，常伴有胰腺萎缩、胰管狭窄、扩张及结石形成，并在临床上表现出不同程度的内、外分泌功能减退[1]。既往研究发现，伴随胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)的CP患者早熟性动脉粥样硬化、心血管事件、骨质疏松、骨折、免疫相关性疾病以及感染性疾病发生风险增加[2-4]。目前，临床用于诊断轻、中度PEI的方法为有创性检查，技术要求高，操作繁琐，尚不能作为CP患者的常规检查项目[5]，而当患者进展为重度PEI，因脂肪酶分泌量过低、脂类物质随粪便排出过多而出现脂肪泻时[6]，往往已错过最佳治疗时机。本研究以长海医院消化内科CP临床数据库为基础，总结CP患者中脂肪泻的流行病学特征，探讨脂肪泻相关危险因素，以期指导临床实践中筛选PEI高危人群，尽早明确诊断，必要时行早期干预，改善患者预后。

资料和方法

一、研究对象

收集2000年1月至2008年12月上海长海医院消化内科收治的符合CP诊断标准的患者。排除标准：(1)CP确诊后2年内发生胰腺癌变的患者；(2)自身免疫性胰腺炎和沟槽状胰腺炎患者。

二、诊断标准

1．CP诊断标准[7]：(1)典型的临床表现(反复发作上腹痛或急性胰腺炎等)；(2)影像学检查提示胰腺钙化、胰管结石、胰管狭窄或扩张等；(3)病理学有特征性改变；(4)有胰腺内外分泌功能不全表现。具备(2)或(3)可确诊；具备(1)和(4)为拟诊。

2．酒精性慢性胰腺炎(alcoholic chronic pancreatitis, ACP)诊断标准[8-9]：男性酒精摄入量超过80 g/d或女性酒精摄入量超过60 g/d，持续2年以上。

3．遗传性慢性胰腺炎(heredity chronic pancrea-titis, HCP)诊断标准[10]：两代或两代以上，有≥2位一级亲属或≥3位二级亲属存在复发性胰腺炎或CP。

4．创伤后慢性胰腺炎(post-traumatic CP)：有明确的腹部创伤史，影像学显示胰腺损伤并胰管扩张。

5．胰管解剖异常：包括胰腺分裂和胰胆管汇合异常，通过影像学检查明确。

6．特发性慢性胰腺炎(idiopathic chronic pancrea-titis，ICP)：未符合以上各类型CP者定义为ICP。

7．脂肪泻诊断标准[11-12]：(1)临床标准为慢性腹泻伴松散、多脂、恶臭的粪便；(2)实验室诊断标准为连续3d粪便脂肪定量检测结果显示粪便中脂肪含量超过14 g/d。

三、研究方法

详细记录患者性别、年龄、发病情况、入院后诊治经过等，并建议其出院后1年内来院复诊。复诊时除常规行实验室检查与影像学检查外，询问患者粪便性状，必要时行粪便脂肪定量检测试验，判断是否并发脂肪泻。对于未及时来院复诊的患者，通过电话或书信方式随访病情变化与胰腺外分泌功能情况。所有患者均以CP发病为观察起点，以最后一次随访、失访或死亡时间为观察终点。

四、统计学处理

结果

一、一般情况

2000年1月至2008年12月间长海医院消化内科共收治591例CP患者，其中男性431例，女性160例，青少年(<18岁)患者67例。CP发病年龄与确诊年龄分别为(42±16)岁和(45±16)岁。ACP 76例(12.86%)，HCP 2例(0.34%)，创伤后CP 2例(0.34%)，胰管解剖异常15例(2.54%)，ICP 496例(83.93%)。长期随访过程中失访85例(14.38%)，死亡30例(5.08%)，平均随访时间(10.6±6.3)年。

二、脂肪泻患者情况

591例CP患者中152例(25.72%)患有脂肪泻，其中男性119例，女性33例，青少年15例。脂肪泻首发年龄为(42±12)岁。发病至确诊CP前已出现脂肪泻者74例，CP确诊后出现脂肪泻者78例。脂肪泻患者病因：ACP 27例(17.76%)，HCP 2例(1.32%)，创伤后CP 2例(1.32%)，胰管解剖异常1例(0.66%)，ICP 120例(78.95%)。

CP确诊后1、5、10年的脂肪泻累积发生率为20%、26%、29%(图1)，男女性别的差异无统计学意义(P=0.143，图2)。

图1　CP确诊后脂肪泻累积发生率

三、影响脂肪泻的单因素与多因素分析

排除发病至确诊CP前已出现脂肪泻的74例患者，将其余517例CP患者纳入研究。结合患者情况与疾病病程特征，将17个变量作为新发脂肪泻的潜在危险因素，先进行单因素分析，其中发病年龄、确诊年龄、性别、酗酒、吸烟、遗传因素、胆管狭窄、胰腺假性囊肿、腹痛9个因素的P<0.25，再纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析，结果显示发病年龄、遗传因素、胆管狭窄、腹痛的P<0.05(表1)。由于本研究仅纳入2例ICP患者，选择偏倚较大，故发病年龄(RR=1.055，95%CI1.004～1.109,P=0.035)、胆管狭窄(RR=1.943，95%CI1.027～3.674,P=0.041)和腹痛(RR=0.419，95%CI0.226～0.775,P=0.006)为CP患者发生脂肪泻的独立危险因素。

图2　CP确诊后男性、女性脂肪泻累积发生率

变 量RR值(95%CI)P值发病年龄1.013(1.000～1.027)0.063青少年0.714(0.328～1.555)0.397确诊年龄0.991(0.977～1.004)0.180性别(男)2.001(1.100～3.639)0.023酗酒2.058(1.226～3.457)0.006吸烟1.975(1.241～3.144)0.004解剖异常0.381(0.053～2.743)0.338遗传因素12.175(2.961～50.071)0.001结石0.918(0.578～1.457)0.717糖尿病1.388(0.745～2.588)0.301胆管狭窄1.845(1.013～3.358)0.045胰腺假性囊肿0.044(0.001～1.627)0.090腹痛0.493(0.271～0.897)0.020重症AP0.047(0.000～9.107)0.255成功引流1.140(0.656～1.981)0.643成功ERCP引流0.813(0.405～1.633)0.561成功外科引流1.128(0.518～2.456)0.761

讨论

CP并发PEI并不少见，但由于部分CP患者PEI程度较轻，症状隐匿，临床诊断较为困难，当患者出现脂肪泻时已处于重度PEI，临床干预效果欠佳。通过探索脂肪泻相关危险因素，对高危人群实现PEI的早防、早诊、早治，是临床亟待解决的问题。

本研究结果显示，发病年龄是CP患者脂肪泻的独立危险因素，发病年龄较晚者更易发生脂肪泻，其原因可能为年纪较轻的CP患者有较为完整的胰腺内外分泌功能和较强的损伤修复能力，随访时间又相对较短，病程早期阶段未出现严重PEI。Layer等[13]认为，胰腺内外分泌功能不全在迟发型CP患者中进展更为迅速。本研究结论与其一致。

作为独立危险因素之一，腹痛是CP患者就诊的最主要原因，此类患者往往在病程早期阶段寻求更为积极的治疗。体外冲击波碎石术与ERCP可扩张胰管，降低胰管压力，在缓解腹痛的同时使胰液引流更为通畅，一定程度上改善了患者的胰腺外分泌功能。

胰腺疾病可继发胆管狭窄，其主要原因包括胰腺炎性水肿压迫、胰腺假性囊肿压迫以及胰头部肿块[14]。CP以胰腺实质纤维化为病理基础，可伴随胰腺水肿、假性囊肿或胰头部肿块样改变，这些病变提示胰腺组织结构的进一步破坏，并发脂肪泻风险随之增加。Ewald等[15]对60例十二指肠壶腹部狭窄的患者行十二指肠乳头括约肌切开术，随访3年后发现，80%患者恶心、呕吐、腹痛等症状缓解，所有患者胰腺外分泌功能均有好转。可见，解除胆管狭窄可有效改善PEI。

1978年Sibert[16]首次报道了HCP并发PEI的病例。2009年Rebours等[17]在一项全国性的调查中发现，法国共有200例HCP患者分布于78个家庭，其中68人(34%)并发PEI，中位发病年龄29岁。之后Grocock等[18]观察欧洲地区10个家庭中22例因A16V突变所致HCP患者，最终证实有8例(36%)存在不同程度的PEI。本研究中仅有2例HCP患者，均伴随脂肪泻。由于样本例数过少，遗传因素与脂肪泻的相互关系有待进一步证实。

脂肪泻累积发生情况在不同研究中心存在差异。Sandhu等[19]对159例CP患者长期随访后发现，在中位随访时间3.7年时脂肪泻累积发生率为28%。本研究人群在CP确诊后5年的脂肪泻累积发生率为26%。除种族差异外，CP病因的差别也是造成两者不同的重要原因。本研究人群以ICP为主，ACP所占比例较低，故脂肪泻累积发生率低于外国人群。

由于脂肪泻并非均由胰腺疾病所致，饮食习惯不佳、小肠疾病、腹泻等都会造成不同程度的脂肪泻，故本研究结果可能存在偏倚。另外，脂肪泻的发生、发展较为缓慢，延长随访时间、增加研究例数可使研究结果更加可信，从而更好地指导临床实践，实现临床应用价值。

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(本文编辑：吕芳萍)

Steatorrhea in patients with chronic pancreatitis and the risk factors

LinJinhuan,DuTingting,HuLianghao,LiaoZhuan,YeBo,LiBairong,ZhengZhaohong,JiJuntao,WangDan,ZhangDi,BiYawei,ZengXiangpeng,LiZhaoshen.DepartmentofGastroenterology,ChanghaiHospital,TheSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the occurrence and risk factors of steatorrhea in chronic pancreatitis (CP) patients. MethodsData of CP patients admitted to Department of Gastroenterology in Changhai Hospital from January 2000 to December 2008 were retrospectively analyzed．The cumulative rate of steatorrhea was calculated by using the Kaplan-Meier method. Univariate analysis and multivariate Cox proportional hazards regression model was performed to detect risk factors for steatorrhea. ResultsA total of 591 CP patients were included and 85.62% of them were followed up with an average duration of (10.6±6.3) years. There were 152(25.72%) patients who had steatorrhea and the ratio of men to women was 3.61∶1. The main cause for steatorrhea was ICP and there were 120 ICP patients who had steatorrhea. The cumulative rates of steatorrhea at 1, 5 and 10 years after CP diagnosis were 20%, 26% and 29%, respectively, and no significant differences were detected on the incidence in male and female patients (P=0.143). Nine variables identified from univariate analyses were involved in Cox proportional hazards regression mode1 were age of CP onset, age of CP diagnosis, gender, drinking, smoking, genetic factors, biliary stenosis, pancreatic pseudocyst and abdominal pain. The results demonstrated that age of CP onset (RR=1.055, P=0.035), biliary stenosis (RR=1.943, P=0.041) and abdominal pain (RR=0.419, P= 0.006) were the independent risk factors for steatorrhea in CP patients. ConclusionsMore than 25% of CP patients developed steatorrhea and old age of onset, biliary stenosis and abdominal pain were three independent risk factors for steatorrhea.

【Key words】Pancreatitis, chronic;Steatorrhea;Risk factors

(收稿日期：2015-12-28)

Corresponding author:Li Zhaoshen, Email: zhsli@81890.net

基金项目：国家自然科学基金(81100316、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光计划(12CG40)；上海市卫生局青年基金(AB83070002011019)；上海市青年医师培训计划(AB83030002015034)

通信作者：李兆申, Email: zhsli@81890.net

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.02.008

Fund program：National Natural Science Foundation of China(81422010, 81100316, 81470883, 81300355)；Shanghai ChenGuang Program(12CG40); Shanghai Health Bureau Youth Scientific Research Program(AB83070002011019)；Shanghai Outstanding Youth Doctor Training Program(AB83030002015034)