片姜黄主要化学成分在关节炎治疗中的研究进展

李依哲 张杰

【摘 要】 片姜黄为姜科植物温郁金的干燥根茎，其含有的倍半萜类、单萜类、姜黄素类化合物具有较好抗氧化、抗炎、抗癌等功效。现广泛应用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎导致的关节疼痛等。近年来，其化学成分的深入研究已为临床医师选用片姜黄治疗风湿免疫病提供了可靠的物质基础。

【关键词】 关节炎，类风湿；骨关节炎；片姜黄；抗炎；综述

在风湿免疫病中，类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、骨关节炎（osteoarthritis，OA）是以关节病变为代表的2种慢性疾病。RA是以关节滑膜炎为主的自身免疫性疾病；OA是一种软骨进行性消失的退行性关节病。两者均可在疾病后期导致关节破坏，具有较高的致残率，且严重影响生活及工作。《本草纲目》中载片姜黄治疗手臂之痹痛效果佳，今风湿科医生亦沿用其功效治疗关节炎、肢体疼痛等症。近年来，药理学研究显示，片姜黄主要化学成分中倍半萜类及姜黄素类化合物具有较好的抗氧化、抗炎功效。本文将从抗炎、保护滑膜及软骨的角度，对片姜黄中主要化学成分在RA及OA方面的研究进行综述。

1 片姜黄的植物起源

《中国药典》（2015年版）载，“片姜黄”为姜科植物温郁金（Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling）的干燥根茎[1]。其道地药材产于浙江温州、瑞安一带。冬季温郁金茎叶枯萎后采挖，洗净去须根，趁鲜切片，晒干而成片姜黄。因姜科植物种类繁多，古书记载关于片姜黄的来源及名称差异较大，又因用药部位及炮制方法各异（见表1），片姜黄与其他同属药材常易混淆。如《本草纲目·草部》载“片子姜黄”能治疗手臂之风痹痛；《太平惠民和剂局方》卷一中记载“五痹汤”用片子姜黄配合羌活、白术等，“治风寒湿邪，客留肌体，手足缓弱，麻痹不仁；或气血失顺，痹滞不仁”，即“片子姜黄”皆为今之片姜黄[2]。戴思恭《秘传证治要诀及类方·诸痛门·臂痛》中载：“以姜黄能入臂故也。”此处“姜黄”亦指今之片姜黄[3]。至今临床上仍沿用其破血行气、通经止痛之功效，治疗风湿肩臂疼痛，跌仆肿痛等；但其发展源流仍有待考辨。

2 主要化学成分

迄今为止，从植物温郁金中分离得到多种化学成分，主要包括单萜类、倍半萜类、二萜类、姜黄素类化合物、生物碱等成分[4]。片姜黄饮片炮制未经蒸煮，药材中保留了大量的低沸点成分，此有别于温郁金其他药用部位的炮制处理。至今，鲜有其相关有效成分及含量测定的文献报道。

2.1 挥发油类 倍半萜类作为温郁金根茎中挥发油的主要成分，《中国药典》也将挥发油成分作为片姜黄饮片质量监控标准。研究显示，片姜黄提取物中挥发油成分主要包括吉马酮（Germacrone，C15H22O）、莪术二酮（Curdione，C15H24O2）、呋喃二烯（Furanodiene，C15H20O）及莪术醇（Curcumol，C15H24O2）等物质，其中C15H20O含量较高[5]。有研究显示，几种挥发油成分之间存在较为复杂药物内部相互作用，如C15H22O可增加C15H20O的抗增生作用[6]。因挥发油成分热稳定性较差，其定量研究较为困难，在药物实验研究中使用较少。

2.2 姜黄素类 姜黄素类化合物是从姜科植物根茎中提取出的天然成分，美国食品药品监督管理局（FDA）将其作为食品添加剂。植物温郁金中姜黄素类化合物种类较少[7]，主要包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、二去甲氧基姜黄素。大量试验表明，姜黄素具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗癌等药理作用，对创伤、肝癌、HIV等均有一定疗效。临床试验显示，成人每日口服12 g姜黄素类化合物未见不良反应，但其生物利用率较低[8]。药动学研究指出，姜黄素不易溶于水，易代谢，经胃肠道给药有首关效应发生[8]。适当调整剂型及给药途径可以改善其生物利用率，如配合胡椒碱等物质可大大地提高姜黄素的溶解度及生物利用率[9-10]，进而增强其药理作用。

3 化学成分的抗炎作用

近年来，研究显示倍半萜类及姜黄素类化合物均具有多靶点的抗炎作用。C15H20O能抑制P38 MAPK信号通路活性[11]，莪术醇有效降低血清中细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）的水平[12]；姜黄素能抑制炎症反应中相关酶和细胞因子的表达，具有广泛抑制炎症反应的作用[13]。如姜黄素可在多种癌细胞和动物模型中发挥其抑制环氧酶-2（COX-2）的活性和表达，同时姜黄素可以抑制在炎症及肿瘤发展中前列腺素E2（PGE2）合成PGE1的反应[14]。在RA及OA的关节损害中，炎症反应导致持续的滑膜炎症和关节软骨及邻近骨骼的破坏。实验表明，除去挥发油成分的姜黄粗提取物具有一定的抗关节炎作用，但同等计量的粗提取物抗关节炎功效较姜黄素类化合物（纯度94%）弱，有学者推测提取物中的其他成分可能阻碍其发挥抗炎功效[15]。姜黄素作为姜科植物提取物的主要成分，从多个环节影响RA及OA的炎症反应。

3.1 对RA的影响 RA是以滑膜炎为主的慢性自身免疫性疾病，其急性阶段滑膜的病理改变主要为滑膜充血、水肿、炎性细胞渗出等；慢性阶段以淋巴细胞浸润，滑膜细胞增生，血管翳形成，软骨和骨组织破坏为主。发病机制尚不明确，炎症反应始终作为疾病进展的主要原因。TNF-α、IL-1、IL-6是滑膜炎症反应的关键性细胞因子，这些细胞因子参与滑膜炎症和关节损伤的各个环节[16]。非甾体抗炎药虽作为RA抗炎治疗的指南用药，但其存在较普遍的胃肠道不良反应。目前，自身免疫病治疗上的一个重大突破就是抗TNF、抗IL-6制剂的应用，但存在较多不良反应且不可长期应用。

近年来，大量体内外实验表明，姜黄素对TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子及相关炎症信号通路都有一定的抑制作用[13]，且有一定预防和抗关节炎的功效[15]。姜黄素可下调PGE2和COX-2等物质的表达，从而降低滑膜细胞中核转录因子（NF-κB）的活性[17]；同时可抑制基质金属蛋白酶-1（MMP-1）和MMP-3的表达，从而减轻胶原诱导大鼠关节炎的炎症反应[18]。一项姜黄素与非甾体抗炎药的临床对照试验显示，RA患者口服8周姜黄素（每次500 mg，每日2次）对比双氯芬酸钠50 mg，姜黄素治疗组RA疾病活动度评分改善优于双氯芬酸钠治疗组，其中患者疼痛缓解明显，且无胃肠道不良反应[19]。目前，美国国立卫生研究院临床试验网站注册的姜黄素干预RA的交叉试验，予姜黄素每日4 g口服与安慰剂对照，如果此项试验完成，姜黄素对RA的治疗作用将进一步被证实。此外，在RA病程中，由于TNF-α等细胞因子的刺激，成纤维样滑膜细胞（FLS）呈类肿瘤样增殖，FLS在异常增殖的同时血管内皮生长因子和IL-6等因子释放导致滑膜血管翳的形成。而姜黄素对滑膜细胞的增殖、扩散也有一定的抑制作用[20]。综上所述，姜黄素可从酶、细胞因子的表达及细胞内炎症信号通路等多个环节干预RA的炎症反应，并且具有一定优势。

3.2 对OA的影响 OA是一种软骨进行性消失的退行性关节病。初期关节软骨局灶性表层变软，多见于负重部位，其后软骨面出现微小裂痕、粗糙、糜烂，逐渐形成溃疡。随着病情的进展，溃疡向深部扩展，可达骨质，受累广泛者软骨可全部脱失，露出骨质。目前，OA的发病机制并不清楚，有学者认为可能是力学和生物学因素共同作用下，软骨细胞、细胞外基质及软骨下骨三者降解合成失常的结果。在OA病程中，分解性细胞因子与合成性细胞因子的失衡是关节软骨基质降解和破坏的主要原因。姜黄素通过抑制软骨细胞中由IL-1β诱导产生的MMP-3、MMP-9表达及多糖分解来对抗分解代谢[17]。姜黄素可上调Ⅱ型胶原，下调β1整合素而保护软骨细胞，且可阻止转录激活因子及NF-κB、Caspase-3的活性[21]。相关研究证明，姜黄素对非甾体抗炎药有一定的协同作用，联合布洛芬可明显降低大鼠体内C-反应蛋白水平[22]；同时可协同塞来昔布抑制COX-2活性，为减少非甾体抗炎药的使用剂量提供了新线索[23]。

4 结 论

随着中医药现代化的发展，传统中草药研究已进入深化阶段，植物的有效化学成分及作用机制备受关注。片姜黄可能通过抗炎、抗氧化等途径治疗风湿肩臂疼痛。倍半萜类及姜黄素类化合物可能作为片姜黄的有效成分干预炎症信号通路反应。片姜黄中姜黄素等主要化学成分的研究目的在于改善现有抗炎药物治疗模式，如在RA和OA的治疗中，减少非甾体抗炎药的用量，进而减少药物带来的不良反应。目前，临床上仍缺乏较为严格的实验研究来证明片姜黄主要化学成分是如何在体内发挥抗炎作用。因此，研究者应在开发药物有效成分控制疾病进展的同时，关注各成分间的交互作用，为中医药的临床应用提供更有利的依据。

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