紫杉醇联合卡铂治疗晚期及复发性宫颈癌的可行性研究

宋　丹　孔为民

100006 首都医科大学附属北京妇产医院



·临床研究·

紫杉醇联合卡铂治疗晚期及复发性宫颈癌的可行性研究

宋丹孔为民

100006 首都医科大学附属北京妇产医院

【摘要】目的评估紫杉醇联合卡铂(TC)治疗晚期(ⅣB期)及复发性宫颈癌的疗效及安全性，并与传统的紫杉醇联合顺铂方案(TP)进行比较。方法晚期及复发性宫颈癌患者116例，其中TC组患者52例，应用紫杉醇联合卡铂方案化疗；TP组患者64例，应用紫杉醇联合顺铂方案化疗。比较两组的有效率、疾病控制率和总生存率，并记录患者的不良反应。结果TC组和TP组患者人口统计学、化疗前曾接受手术、放疗(或同步放化疗)方面比较无明显差异(P>0.05)。TC组与TP组有效率(PR+CR)分别为38.5%(20/52)、40.6%(26/64)，疾病控制率(PR+CR+SD)分别为59.6%(31/52)、57.8%(37/64)，差异均无统计学意义(P>0.05)。TC组和TP组中位生存时间、5年生存率及总生存率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。TC组Ⅲ～Ⅳ级胃肠道反应发生率为5.7%，低于TP组23.4%，差异有统计学意义(P<0.01)。TC组Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制、肾毒性比较，差异无统计学意义(P>0.05)。TC组平均住院时间显著短于TP组，差异有统计学意义(P<0.01)。结论TC和TP方案的有效率、疾病控制率和总生存率无明显差异，但是TC方案可明显降低胃肠道反应发生率，并缩短平均住院时间，因而在治疗晚期及复发性宫颈癌时值得应用。

【关键词】宫颈癌；顺铂；卡铂；疗效

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:421～424)

宫颈癌位列全球女性恶性肿瘤的第三位[1]。对于晚期及复发性宫颈癌患者，放疗和化疗是主要的治疗方法[2]。紫杉醇联合顺铂(TP)的化疗方案有着较高的有效率和疾病控制率，被认为是现阶段晚期及复发性宫颈癌的标准治疗方案[3-4]。GOG158[5]已证实在卵巢癌治疗过程中TC和TP方案疗效相当，副作用较少，患者依从性高，因而TC方案成为卵巢癌治疗的首选方案。我院从2002年6月起，开始采用TC和TP两种方案治疗晚期及复发性宫颈癌，现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料

收集我院2002年6月至2014年6月间收治的晚期及复发性宫颈癌患者116例。入组标准：①病理学

证实的宫颈癌；②经至少2位妇科肿瘤副主任医师以上医师进行临床分期(FIGO分期)，为晚期(IVB期)及复发性宫颈癌；③Karnofsky功能状态评分≥70分；④无严重心、肝、肾、脑及造血系统疾病；⑤治疗前心电图、血常规等基本正常；⑥按计划完成治疗，预计生存期>3个月。其中，TC组52例，TP组64例，两组患者年龄、病理类型、治疗史差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者临床资料见表1。

表1　TC组与TP组患者临床资料比较/例

*P>0.05

1.2治疗方法

TC组患者52例，应用卡铂联合紫杉醇(TC)化疗方案，静脉注射卡铂(AUC 4-6)，紫杉醇175 mg/m2(连续3 h输注)，两组疗程间隔21天；TP组患者64例，应用顺铂联合紫杉醇(TP)方案化疗，静脉注射顺铂60 mg/m2，紫杉醇175 mg/m2，两组疗程间隔21天。

1.3疗效及不良反应评价

随访时结合妇科检查和影像学评价疗效，根据实体瘤缓解评价标准RECIST[6]分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)以及疾病稳定(SD)。疾病的疗效评价主要包括有效率(CR+PR)、疾病控制率(CR+PR+SD)及总生存率。记录化疗后的不良反应，根据WHO抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度标准[4],对铂类联合紫杉醇的不良反应分度，分为0～Ⅳ度。

1.4随访

门诊定期随访，两年内每3个月复查1次，两年后每半年复查1次。通过妇科检查、TCT及CT等影像学方法等进行评估。随访截止时间为2014年12月30日。

1.5统计学分析

应用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，两组间计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，生存率计算应用Kaplan-Meier法，P<0.05表示差异有统计学意义，检验水准α=0.05。

2结果

2.1治疗与随访情况

TC组与TP组所有患者均完成2个周期以上的化疗计划。其中TC组有5例患者因骨髓抑制暂停化疗，3例患者因胃肠道反应暂停化疗，经对症治疗缓解随后均完成化疗计划。化疗总疗程数为总周期数，该组52例患者平均接受TC方案化疗3.8个周期。TP组有4例患者因骨髓抑制暂停化疗，11例患者因胃肠道反应暂停化疗，其中1例患者因胃肠道反应严重在完成第3周期的化疗后拒绝继续化疗，其余患者经对症治疗缓解随后完成化疗计划。化疗总疗程数为总周期数，该组64例患者平均接受TP方案化疗4.1个周期。

化疗结束后持续随访，每例患者在每次随访后再次确定疗效。截止至末次随访时间，TC组失访患者3例，TP组失访患者4例。

2.2疗效

116例患者均可以评价近期疗效及进行安全性评价。TC组CR患者0例，PR患者20例，SD患者11例，PD患者21例，有效率(PR+CR)为38.5%，疾病控制率(PR+CR+SD)分别为59.6%。TP组CR患者0例，PR患者26例，SD患者11例，PD患者27例，有效率(PR+CR)为40.6%，疾病控制率(PR+CR+SD)为57.8%。两组比较，TC组和TP组的有效率和疾病控制率均相似，无明显统计学差异(P>0.05)。

2.3不良反应

两组不良反应主要包括胃肠道反应、骨髓抑制和肾毒性。因Ⅰ～Ⅱ级不良反应较轻，无需特殊处理，故统计Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率。TC组的Ⅲ～Ⅳ级胃肠道反应、骨髓抑制及肾毒性发生率分别为5.7%、15.4%、0，TP组分别为23.4%、7.8%、3.1%。TP组胃肠道反应发生率高于TC组，差异有统计学意义(P<0.01)。两组骨髓抑制、肾毒性发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　TC组与TP组患者不良反应比较/例

2.4生存分析

TC组患者生存时间为0.3～12年，中位生存时间0.9年，5年生存率为17.3%。TP组患者生存时间为0.1～12年，中位生存时间1.0年，5年生存率为17.1%。两组中位生存时间、5年生存率及总生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组生存曲线见图1。

图1　TC组与TP组患者的Kaplan-Meier生存曲线

3讨论

晚期及复发性宫颈癌治疗棘手，手术治疗预后较差，放疗和化疗成为主要的治疗方法[2]。但是这些患者多有放疗史，因而不能再次进行放疗，而且盆腔以外的亚临床转移灶通过放疗这种局部治疗手段无法得到控制，因而在晚期及复发性宫颈癌治疗中的应用受到限制[7]。近年来，化疗作为一种主要的姑息性或挽救性的全身治疗手段，日益受到重视。其中顺铂联合紫杉醇(TP)化疗有效率高，是现阶段晚期及复发性宫颈癌首选的一线联合化疗方案[3]。

紫杉醇特异作用于细胞周期的G2期和M期，是新型抗微管药物，使微管在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤体丝，阻止肿瘤细胞分裂繁殖[8-10]。顺铂为细胞周期非特异性药物，主要与DNA链上的碱基作用，改变其正常复制模板的功能，引起DNA复制障碍[9]。TP方案作为首选的一线方案，在晚期及复发性宫颈癌的临床治疗中得到广泛应用，取得了较好的疗效。然而，目前国内外普遍认为，此化疗方案毒性较大，尤以顺铂引起的胃肠道反应及肾毒性严重。由于顺铂副反应较大，患者对化疗恐惧，依从性较差；且顺铂的消化道反应及预防肾毒性的水化治疗使患者的平均住院时间明显延长，所以学者们寄希望于寻找新的化疗替代方案，以期取得同等疗效的同时，降低化疗的毒副反应。

目前已证实，在卵巢癌化疗中，TC方案和TP方案相比，临床上疗效相似，但毒副作用更加可控，尤其是消化道反应降低，且患者平均住院时间明显缩短，因而TC已经取代了TP，成为当前卵巢上皮性癌的首选化疗方案[4]。卡铂为细胞周期非选择性药物，与DNA产生链间和链内交联，导致DNA复制和转录受损，影响肿瘤细胞生长。卡铂抗癌谱、疗效均与顺铂相似，而胃肠道反应和肾毒性较轻，临床广泛用于多种恶性肿瘤的治疗[10]，学者们开始设想TC是否可以代替TP治疗宫颈癌。

Moore等[11]比较了14例TP和48例TC化疗患者的有效率和生存时间，两者差异无明显统计学意义，可见TP和TC治疗晚期及复发性宫颈癌疗效相当，但其研究样本较少。我院近年来积累了大量相关病例。我们的分析发现，TC组与TP组的有效率、疾病控制率、中位生存时间以及总生存率均无统计学意义(P>0.05)，这与Moore KN结论一致，均提示TC、TP化疗治疗晚期及复发性宫颈癌的有效率及疾病控制率相似，患者总生存率相当。

本研究的不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制及肾毒性。TC组Ⅲ～Ⅳ级胃肠道反应发生率为5.7%，显著低于TP组的23.4%，有统计学差异(P<0.01)，考虑TC组中的卡铂较顺铂可明显降低患者的胃肠道反应。TC组和TP组的Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制发生率分别为15.4%、7.8%，两组差异无统计学意义(P>0.05)，提示TP、TC骨髓抑制发生率相近。TC组与TP组的Ⅲ～Ⅳ级肾毒性发生率分别为0、3.1%，差异无明显统计学意义(P>0.05)，但TP组有2例患者发生Ⅲ～Ⅳ级肾毒性，保守治疗1个月后，肾功能恢复正常。这提示，应用顺铂时要注意肾毒性的发生。

关于住院时间，TC组的平均住院时间为2.7天，显著低于TP组的8.4天，有明显的统计学差异(P<0.01)，分析原因可能为TP组胃肠道反应严重(常需补液治疗)，且需水化治疗缓解顺铂的肾毒性反应，延长了平均住院天数。

本研究和国外相关研究结论相似。Lorusso等[12]对1181例行TC或TP为基础方案化疗的晚期及复发性宫颈癌患者进行Meta分析。两种化疗方案的有效率、中位无进展生存率及总生存率的差异均无统计学意义，得出在晚期及复发性宫颈癌的治疗中，TC和TP方案疗效相当的结论。但此研究并未对两者的毒性差异进行系统比较。Nam等[13]研究了51例晚期宫颈癌患者，均给予卡铂为基础的同步放化疗，和既往接受顺铂为基础的同步放化疗患者相比较，卡铂组的毒副反应更低，而有效率和生存率并没有降低。Garces等[14]回顾性研究了153例晚期及复发性宫颈癌患者，均给予TC方案化疗，经过27.8个月的中位随访期，观察有效率、无疾病进展期及总生存率。虽然该研究缺乏相应的TP组对照，但仍证实了TC方案是晚期宫颈癌的有效而毒副作用少的化疗方案。目前国内尚缺乏关于TP和TC对晚期及复发性宫颈癌作用的研究。

本研究是回顾性研究，对TC能否代替TP成为晚期及复发性宫颈癌治疗的一线化疗方案，还需多中心、大样本的前瞻性研究来证实。

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(编辑：吴小红)

Feasibility of Cisplatin/Carboplatin Plus Paclitaxel for Advanced or Recurrent Cervical Cancer

SONGDan,KONGWeimin.

BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing,100006

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy and safety of paclitaxel combined with carboplatin(TC) and paclitaxel plus cisplatin(TP) in the treatment of advanced(stage ⅣB) or recurrent cervical cancer.MethodsA retrospective analysis of 116 cases of advanced(stage ⅣB) or recurrent cervical carcinoma was involved in this randomized controlled trial.52 cases were treated with TC and 64 cases were treated with TP.The overall response rate,disease control rate,overall survival rate and toxicity reactions between the 2 groups were compared.ResultsThere were no statistical differences between the 2 groups in demographics,prior operation or radiation therapy(concurrent chemoradiotherapy),or average number of cycles(P>0.05).The overall response rate(PR+CR) of TC group and TP group were 38.5%(20/52),40.6%(26/64),respectively.While the disease control rate(PR+CR+SD) was 59.6%(31/52) in TC group vs 57.8%(37/64) in TP group.Median survival time,5-year survival rates and overall survival rates between the 2 groups had no significant difference(P>0.05).There was a trend toward a larger number of patients in the TC group having grade Ⅲ～Ⅳ rash，gastrointestinal toxicity(P<0.01),while there was no significant difference regarding the grade Ⅲ～Ⅳ bone marrow suppression,and renal toxicity(P>0.05).The average hospitalization time of TC group was shorter than that of TP group(P<0.05).ConclusionOverall response rates,disease control rates and overall survival rates of TC group and TP group have no significant difference.TC group can decrease grade Ⅲ～Ⅳ gastrointestinal toxicity and administration time,and it is worthy of application in the treatment of advanced or recurrent cervical cancer.

【Key words】Cervical cancer;Cisplatin;Carboplatin;Efficacy

(收稿日期2015-04-10修回日期 2015-09-28)

中图分类号：R737.33

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)03-0421-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.03.021

通讯作者：孔为民

基金项目：北京市科委重点项目(D131100005313009)