重组人血管内皮抑素联合顺铂治疗恶性胸腔积液的Meta分析

蒋　俊　解佳奇　张　丽　汪义纯　权循凤

230022 安徽医科大学第一附属医院(蒋　俊，张　丽，汪义纯，权循凤)；210008 南京大学医学院附属鼓楼医院(解佳奇)



重组人血管内皮抑素联合顺铂治疗恶性胸腔积液的Meta分析

蒋俊解佳奇张丽汪义纯权循凤

230022 安徽医科大学第一附属医院(蒋俊，张丽，汪义纯，权循凤)；210008 南京大学医学院附属鼓楼医院(解佳奇)

【摘要】目的系统评价重组人血管内皮抑素(Endostar)联合顺铂与单药顺铂胸腔内注射治疗恶性胸腔积液(MPE)的疗效及安全性。方法搜索Pubmed、Embase、CBM、CNKI、万方及维普数据库系统，检索关于重组人血管内皮抑素联合顺铂与单药顺铂治疗MPE的随机对照试验(RCT)。应用STATA 12.0软件对数据进行Meta分析。结果总共纳入17篇RCT，总计1105例患者。Meta分析结果显示：重组人血管内皮抑素联合顺铂(联合组)的胸腔积液缓解率高于单药顺铂(观察组)(RR=1.623,95%CI=1.472～1.789；Z=9.71，P=0.000)，联合组的KPS评分改善率高于观察组(RR=1.592,95%CI=1.422～1.782；Z=8.09，P=0.000)。在消化道不良反应方面，联合组发生率高于观察组(RR=1.204,95%CI=1.003～1.447；Z=1.99，P=0.047)。而肝肾毒性、骨髓抑制、发热、疲乏等不良反应的发生率两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论现阶段研究结果证明，重组人血管内皮抑素联合顺铂治疗MPE的疗效优于单药顺铂，不良反应较轻，安全性好，期待纳入更多高质量研究进一步分析。

【关键词】重组人血管内皮抑素；顺铂；恶性胸腔积液；meta分析

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:411～416)

恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)是指恶性肿瘤转移至胸膜或胸膜原发恶性肿瘤引起的胸腔积液。MPE是恶性肿瘤患者常见的并发症之一，以肺癌、乳腺癌等胸部肿瘤最为多见[1]，病理以腺癌最常见[2]。MPE的预后较差，有报道[3]肺癌引起MPE的平均生存期只有3.3个月。胸腔积液不仅会压迫肺组织引起胸闷、呼吸不畅，严重时可导致呼吸、循环衰竭。目前，临床上对于MPE的治疗最主要包括胸腔置管引流和胸腔内局部注药等，可以直接作用于胸膜癌细胞，抑制胸腔积液等的渗出[4]。近年来，重组人血管内皮抑素(Endostar)联合顺铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液在临床上取得了较好的效果。但基于单个临床试验的样本量较小，循证依据不足，因此本文纳入相关研究系统评价Endostar联合顺铂对于治疗恶性胸腔积液的疗效及安全性。

1材料与方法

1.1纳入与排除标准

纳入标准 ①研究类型：所纳入的研究均为随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。②研究对象：①胸腔积液经胸部X线片、胸腔积液B超、胸部CT等检查证实存在；②胸腔积液细胞学或胸膜组织病理学明确为恶性胸腔积液或胸膜转移；③证实有原发肿瘤病灶且预计生存期不小于3个月；④卡氏(KPS)评分≥60 分；⑤肝肾功能、心功能及血液学无明显异常，无化疗禁忌证；⑥治疗前1个月未接受其他胸腔内药物治疗。③干预措施：Endostar联合顺铂为联合组，单药顺铂为对照组。④结局指标：①胸腔积液缓解率：包括完全缓解(CR)和部分缓解(PR)；②KPS评分改善率；③不良反应发生率，主要包括消化道反应(恶心、呕吐等)，肝肾毒性、骨髓抑制、发热和疲乏等。

排除标准：动物研究、干预措施不一致、非RCT、综述性文献、个案报道、重复发表文献等。

1.2检索策略

检索Pubmed、Embase、CBM、CNKI、万方及维普数据库，语种限于中英文。中文检索词为：“重组人血管内皮抑制素”、“重组人血管内皮抑素”、 “血管内皮抑素”、“恩度”、“顺铂”、“胸腔积液”等；英文检索词为：“recombinant human endostatin”、“ Endostar”、“cisplatin”、“Pleural effusion”等，文献检索起止时间均从建库至2015年2月1日。

1.3资料提取

在2名研究者独立阅读标题和摘要后，初步筛选出可能符合标准的研究，然后再对相关文献通篇阅读全文，再由2名研究者进行交叉核对。如果2名作者意见不统一时，征求第三方作者的意见讨论并解决。

1.4质量评价

由2名研究者独立进行纳入相关文献的质量评价，主要的质量评价标准有：①随机分配、②盲法、③隐藏，④失访或退出，评估结果以Jadad评分量化表示。

1.5统计学方法

采用χ2和I2检验评价各项研究间的异质性。当各研究间无明显异质性(I2≤50%，P≥0.05)时，采用固定效应模型进行数据分析。当各研究间存在异质性(I2>50%，P<0.05)时，则采用随机效应模型，并根据是否存在临床异质性因素进行亚组分析。相对危险度(RR)来表示二分类变量，同时给出95%CI。最后采用漏斗图和Begg’s test进行形态分布和偏倚性分析。所有数据分析均采用STATA 12.0软件进行，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1文献检索结果

最初检出相关文献232篇，详细阅读文章题目、摘要后，排除无关文献48篇，个案报道28篇，综述和评论类39篇，重复文献55篇，动物研究26篇，再对36篇可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文，排除干预措施不一致及其他不符合纳入标准的文献共19篇，最终纳入17篇RCT。

2.2文献纳入情况及质量评价

17篇RCT总共纳入1105例患者，其中联合组552例，对照组553例。纳入文献基本情况见表1。所有研究均未详细描述分配隐藏、盲法，并未给出失访或退出信息。8篇研究[5,10-12,14,18,20-21]提及按照“随机数字表法”或“信封法”进行随机分组，Jadad评分属于高质量研究，其余研究均未描述随机分组方法，属于低质量研究，见表2。

2.3Meta分析结果

2.3.1胸腔积液缓解率17项研究[5-21]报道了联合组和对照组治疗后患者的胸腔积液缓解率。Meta分析结果：各研究间无明显异质性(P=1.000，I2=0)，故采用固定效应模型。联合组的胸腔积液缓解率高于观察组，差异有统计学意义(RR=1.623,95%CI=1.472～1.789；Z=9.71，P=0.000)，见图1。分别对17项研究进行Begg漏斗图分析和Begg’s test检测，表明结果不存在发表偏倚(P=0.12)。见图2。进一步将研究分为高质量和低质量组进行敏感性分析，各组结果均表明差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.2KPS评分改善率14项研究[5,7-15,18-21]报道了两组治疗后KPS评分的改善率。Meta分析结果：各研究间无明显异质性(P=0.757，I2=0)，故采用固定效应模型。联合组的KPS评分改善率高于观察组，差异有统计学意义(RR=1.592,95%CI=1.422～1.782；Z=8.09，P=0.000)，见图3。分别对14项研究进行Begg’s test检测，表明不存在发表偏倚(P=0.08)，并进行敏感性分析，表明差异无统计学意义(P>0.05)。

表1　纳入研究的基本特征

注：①为胸水缓解率；②为KPS评分改善率；③为消化道反应发生率；④为肝肾毒性发生率；⑤为骨髓抑制发生率；⑥为发热发生率；⑦为疲乏发生率。

表2　纳入研究的质量评价

2.3.3不良反应发生率12项研究[1-3,6-7,10-16]报道了两组治疗后消化道反应的发生率。Meta分析结果：各研究间无明显异质性(P=0.547，I2=0)，故采用固定效应模型。联合组的消化道反应发生率高于观察组，差异有统计学意义(RR=1.204,95%CI=1.003～1.447；Z=1.99，P=0.047)，见图4。分别对12项研究进行Begg’s test检测，表明不存在发表偏倚(P=0.06)，并进行敏感性分析，表明差异无统计学意义(P>0.05)。

8项研究[5-6,10,15-16,18-20]报道了两组治疗后肝肾毒性的发生率。Meta分析结果：各研究间无明显异质性(P=0.975，I2=0)，两组肝肾毒性发生率比较差异无统计学意义(RR=1.086,95%CI=0.659～1.790；Z=0.32，P=0.746)。7项研究[6,14-15,17-19,21]报道了两组治疗后骨髓抑制反应的发生率。Meta分析结果：各研究间无明显异质性(P=0.981，I2=0)，两组骨髓抑制发生率比较差异无统计学意义(RR=0.991,95%CI=0.809～1.50；Z=1.215，P=0.934)。5项研究[10,15-16,18-19]报道了两组治疗后发热的发生率。Meta分析结果：各研究间无明显异质性(P=0.810，I2=0)，两组发热的发生率比较差异无统计学意义(RR=0.957,95%CI=0.541～1.694；Z=0.15，P=0.881)。5项研究[5-6,10-11,16]报道了两组治疗后疲乏的发生率。Meta分析结果：各研究间无明显异质性(P=0.923，I2=0)，两组疲乏的发生率比较差异无统计学意义(RR=1.081,95%CI=0.739～1.582；Z=0.40，P=0.688)。

图1　两组胸腔积液总缓解率比较的森林图

图2　纳入研究的Begg漏斗图

3讨论

恶性胸腔积液产生的主要因素包括肿瘤新生血管形成，血管通透性增高以及淋巴吸收减少等[22]。相关研究[23]证实，恶性肿瘤细胞侵犯胸膜后，即分泌一些免疫调节物质，如血管内皮生长因子(VEGF)、金属蛋白酶(MMPs)、黏附分子等，能诱导恶性肿瘤新生血管形成，增加血管的渗透面积及通透性，从而促进MPE的形成。重组人血管内皮抑素通过调节VEGF的表达水平，在对抗MPE的形成过程中起重要作用。其主要机制有：作用于特异性的新生血管内皮细胞，抑制内皮细胞的迁移并诱导凋亡；调节蛋白水解酶的活性，间接抗血管生成；竞争性抑制血管生成刺激因子，对抗VEGF的促血管生成，并能调节血管的通透性；刺激脏层和壁层胸膜的黏连固定等[24]。有研究[25]采用H22小鼠腹水瘤模型观察Endostar对浆膜腔积液的抑制作用。动物实验结果表明，Endostar不仅能抑制积液的产生及再发，而且能与顺铂等化疗药物产生协同作用。因此，国内开展了许多关于Endostar联合顺铂治疗浆膜腔积液的临床研究。

本文通过纳入17项重组人血管内皮抑素联合顺铂与单药顺铂治疗肿瘤患者恶性胸腔积液的研究，系统评价了两组治疗后胸腔积液的缓解率、KPS评分改善率以及消化道反应、肝肾毒性、骨髓抑制、发热等不良反应的发生率。Meta分析结果表明：相比较单药顺铂，Endostar联合顺铂胸腔内注药后其胸腔积液缓解率要明显提高，表明Endostar对于控制恶性胸腔积液的产生具有良好的效果。其次，Endostar联合顺铂组的KPS评分改善率也明显高于单药顺铂组，表明随着恶性胸腔积液的有效控制，患者的生活质量得到了一定程度地提高。不良反应发生率方面，联合组的消化道反应(恶心、呕吐等)发生率高于单药组。但纳入的相关研究均表明，其消化道反应的程度较轻，经过止吐、护胃等对症治疗后，患者消化道副反应能得到明显改善，不影响治疗的进行。而在肝肾毒性、骨髓抑制、发热和疲乏等副作用方面，两组发生率比较无差异，表明Endostar联合顺铂胸腔内注药是一种较为安全、有效的治疗方法。

图3　2组生活质量改善率比较的森林图

图4　2组消化道反应发生率比较的森林图

然而，本研究也存在一些不足：①纳入的相关文献质量评价不高，均未描述分配隐藏和盲法，可能会导致偏倚的发生，影响了本研究结果的可信度；②由于Endostar为国产药，因此搜索出的RCT均为国内研究，也在一定程度上影响了本研究的可信度和适用性；③纳入的相关研究干预措施不相一致，包括Endostar和顺铂的剂量不尽相同，疗程也不完全相同，可能会造成一定程度的偏倚，对结果产生影响；④纳入的研究未给出退出与失访信息，随访时间较短，评价疗效还需进一步长期随访的高质量文献论证。

综上，现有的研究结果表明，重组人血管内皮抑素联合顺铂胸腔内注入治疗恶性胸腔积液的临床疗效更优，其胸腔积液控制率更为满意，患者的生活质量能得到一定程度的提高，且安全性较好。期待更多高质量、多中心、大规模的临床研究进一步证实。

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(编辑：吴小红)

Efficacy and Safety of Recombinant Human Endostatin Combined with Cisplatin for Malignant Pleural Effusion:a Meta-analysis

JIANGJun,XIEJiaqi,ZHANGLi,etal.

TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,230022

【Abstract】ObjectiveTo assess the efficacy and safety of recombinant human endostatin(Endostar) combined with cisplatin for malignant pleural effusion by conducting a meta-analysis.MethodsA comprehensive collection of randomized controlled trials(RCTs) about Endostar combined with cisplatin versus single cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion was retrieved from Pubmed,Embase，CBM，CNKI，Wanfang and VIP databases.Meta-analysis was conducted by STATA 12.0 software.Results17 RCTs involving 1105 patients were identified in the study.The meta-analysis results showed that:Endostar combined with cisplatin(combined group)had a higher hydrothorax total remission rate than single cisplatin (observation group)(RR=1.623,95%CI=1.472～1.789；Z=9.71，P=0.000)；The KPS score in the combined group was better than that of the observation group(RR=1.592,95%CI=1.422～1.782；Z=8.09，P=0.000)；The incidence rate of gastrointestinal side effects in the combined group was higher than that of the observation group(RR=1.204,95%CI=1.003～1.447；Z=1.99，P=0.047)；There was no significant difference in adverse reactions of liver and kidney toxicities，marrow suppression，heating and fatigue between the 2 groups(P>0.05).ConclusionThe current study shows that,Endostar combined with cisplatin for malignant pleural effusion is superior to single cisplatin therapy.The side reaction is mild，and the safety is identified.More high quality studies are expected to be further analyzed.

【Key words】Recombinant human endostatin；Cisplatin；Malignant pleural effusion；Meta-analysis

(收稿日期2015-04-20修回日期 2015-09-28)

中图分类号：R734.3

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)03-0411-06

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.03.019

通讯作者：权循凤

基金项目：安徽省教育厅自然科学重点项目(编号:KJ2010A170)