肿瘤标志物动态变化在肺癌疗效判断与随访中的意义

张红军　顾　兴　刘　伟　谢永宏

710038 西安，第四军医大学唐都医院呼吸内科

金发光　任志超　曹春锋



·论著·

肿瘤标志物动态变化在肺癌疗效判断与随访中的意义

张红军顾兴刘伟谢永宏

710038 西安，第四军医大学唐都医院呼吸内科

金发光任志超曹春锋

【摘要】目的探讨癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、铁蛋白(ferritin, FRT)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)和细胞角蛋19片段(cytokeratin19 fragment, CYFRA21-1)等5种血清学肿瘤标志物(tumor markers，TM)的动态变化在肺癌疗效判断与随访中的意义。方法选择唐都医院呼吸内科经治的170例中晚期肺癌患者，采用电化学发光免疫分析法检测CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1等5种血清学TM，观察不同TM在肺癌治疗过程中的动态变化水平。 结果治疗2周期后，CA125在各肺癌组、CYFRA21-1在鳞癌和腺癌及未分类癌、NSE在小细胞癌及神经内分泌癌、CEA在腺癌和未分类癌及神经内分泌癌、FRT在鳞癌治疗中呈下降趋势。结论血清TM水平的动态变化，在一定程度上反映肿瘤的活动情况及疗效，可用于肺癌疗效判断与随访。

【关键词】非小细胞肺癌；小细胞癌；肿瘤标志物

肺癌是目前世界范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤，是男性癌症患者中第一死亡原因，在女性癌症患者中排位第二[1-4]。 其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)在肺癌总数中占据80%~85%[5-6]。现阶段，手术切除仍是早期肺癌患者首选的治疗手段，但是，多数肺癌发现时已经到了中晚期，失去了手术机会。因此，对许多肺癌患者来说，选择化疗和靶向治疗成为主要的治疗手段[7-9]。随着分子生物学、基因学以及肿瘤药理学的研究进展，越来越多的靶向治疗为一部分基因突变的肺癌患者带来了新的希望，探讨对肺癌的疗效监测及预后判断的有效手段已成为医学研究的重要课题。大量研究表明，肿瘤标志物(tumor markers, TM)是一种非侵袭性的检查方法，其不同程度的升高提示肿瘤在宿主体内的发生、发展过程或癌基因、抑癌基因的活化变异程度，它的临床价值日益受到人们的关注[6]。呼吸道相关的部分肿瘤标记物在不同病理类型肺癌变化显著，可用于肺癌的复发、转移和疗效判断的动态监测[8-11]。

本研究分析了中晚期肺癌患者在诊断、一线治疗前后癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、铁蛋白(ferritin, FRT)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)和细胞角蛋19片段(cytokeratin19 fragment, CYFRA21-1)等5种血清学TM水平，旨在评价TM在肺癌疗效判断与随访中的意义。

对象与方法

一、研究对象

选择 2012年11月至 2015年6月我院呼吸内科经治中依从性较好的中晚期肺癌患者170例。其中男性125例，女性45例，年龄32～79岁，平均年龄48岁。所有患者均经纤支镜或经皮肺穿刺检查病理确诊。其中鳞癌(squamous cell carcinoma)55例，腺癌(adenocarcinoma)51例，小细胞癌(small cell carcinoma)42例，神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma)10例，未分类癌(non-classified carcinoma)12例。对完成4周期化疗数据不完整患者予以剔除。入组患者均排除了以下疾病: ①心脑血管病者；②有精神异常病史者；③重度贫血或肝肾功能异常者；④大量酗酒者。所有患者入组前ECOG(eastern cooperative oncology group)分期在0~2，心肺功能检查及肝肾功能检查提示可耐受化疗。

二、研究方法

对所有研究对象分别于0、21、42、63和84 d采集静脉血进行CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-15种血清学TM检测。根据肺癌组不同病理类型及患者自身情况选用相应的治疗方案：①鳞癌、腺癌及未分类癌选用：多西他赛或培美曲赛+顺铂；②小细胞癌、神经内分泌癌选用：依托泊苷+顺铂；③部分腺癌选用：吉非替尼。治疗用药包括多西他赛(通用名：多帕菲，国药准字H20041128，生产单位：齐鲁制药有限公司)、培美曲赛 (通用名：培美曲塞二钠，国药准字H20080230，生产单位：德州德药制药有限公司)、顺铂(通用名：顺铂，国药准字H37021356，生产单位：齐鲁制药有限公司)及易瑞沙(通用名：吉非替尼片，生产厂家：Astra Zeneca UK Limited，注册证号 H20090759)。

三、测定方法

全部患者清晨空腹，予5 ml注射器抽取静脉血3 ml，采用德国罗氏公司的 ELECYS 2010 型全自动电化学发光免疫分析测定仪，并使用其公司原装配套试剂盒，检测CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1等5种血清学TM检测。

四、统计方法

结果

一、肿瘤标志物动态变化

对选择化疗或靶向治疗的170例患者进行随访，分别于化疗周期的0、21、42、63和84 d 5个时间节点采集静脉血，全部进行CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-15种血清学TM检测，主效应和交互效应方差分析结果显示：不同时间CA125之间有显著性差异(F=4.294，0.002)；腺癌CEA、NSE、CA125在随访中组间差异具有统计学意义(P值分别为0.011，0.032，0.048)；余各肺癌组血清学TM变化组间差异较小，不具有统计学意义。进一步趋势分析发现，CA125在各肺癌组治疗2周期后呈下降趋势，到3周期后趋于平稳；CYFRA21-1在鳞癌、腺癌及未分类癌治疗2周期后呈下降趋势，到3周期时升高，4周期时再次下降；NSE在小细胞癌、神经内分泌癌呈下降趋势；CEA在腺癌、未分类癌及神经内分泌癌治疗2周期后呈下降趋势，2周期后趋于平稳；FRT在鳞癌治疗中有轻微的下降趋势，在其余各组呈上升趋势，见表1、图1。

表1　肿瘤标志物在4周期治疗中的动态变化

注：a主效应的F统计量和P值；CEA交互效应F=2.268，P=0.019；FRT交互效应F=1.569，P=0.110；NSE交互效应F=1.389，P=0.206；CA125交互效应F=1.163，P=0.333；CYFRA21-1交互效应F=1.019，P=0.415

二、依从性分析

各肺癌组患者在第2周期治疗后明显减少，完成4个周期治疗的患者，依次为鳞癌55%，腺癌59%，小细胞癌60%，神经内分泌癌80%，未分类癌25%。可以看出，其中未分类癌患者失访最多，仅有四分之一的患者完成了4个周期的治疗，见表2。

图1肿瘤标志物在4周期治疗中的动态变化。注：CEA：癌胚抗原、FRT：铁蛋白、CA125：糖类抗原125、NSE：神经元特异性烯醇化酶和CYFRA21-1：细胞角蛋19片段

表2　各肺癌组在4周期治疗中依从性分[n(%)]

三、腺癌3种治疗方案结果

本组腺癌患者选择多西他赛+顺铂治疗者较多29例，选择培美曲塞+顺铂治疗者较少9例，选择吉非替尼靶向治疗者只有4例。因样本量少，只进行了初步分析：CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1等应用三种不同治疗方案2个周期后并没有明显变化(P>0.05)。见表3。

讨论

TM是指肿瘤细胞或组织由于癌基因及其产物的异常表达而合成、释放的生物活性物质，或因肿瘤组织恶性增长刺激，由宿主细胞产生或细胞遭到破坏释放入血液循环而含量明显高于正常参考值的一类物质，它提示肿瘤在宿主体内的发生、发展过程或癌基因、抑癌基因的活化变异程度[12-13]。TM在肺癌诊疗中的应用越来越受重视，已有多种TM被发现对肺癌的诊断、预后、治疗及监测都发挥了巨大的作用[14-15]。其中，CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1 5种TM水平对肺癌诊治效果的评估有比较重要的临床意义。

表3　三种方案治疗腺癌2疗程后不同肿瘤标志物的比较

注：CEA：癌胚抗原、FRT：铁蛋白、CA125：糖类抗原125、NSE：神经元特异性烯醇化酶、CYFRA21-1：细胞角蛋19片段

这5种TM在不同病理类型的肺癌中临床意义有所不同。CEA是一种人类胚胎抗原决定簇的酸性糖蛋白，常作为肺腺癌的主要标志物[16-17]。FRT是一种分子量较高的含铁蛋白质的复合物，相对分子量为(45～70)×103，含铁17%～20%，是体内铁的主要储存形式之一。吴兴平等[10,18]的研究发现，FRT在肺癌患者中的阳性率为64.9%，是肺癌发生的标志物之一。CA125 最初是从上皮性卵巢癌抗原中检测出的一种糖蛋白，主要用于卵巢癌的随访监测，但并不是卵巢癌的特异标志物，在肺腺癌患者中的表达也有增高[19-20]。NSE正常存在于神经元、周围神经组织和神经内分泌组织细胞质内，细胞被破坏时才释放出来。在来源于神经外胚层或神经内分泌组织的肿瘤患者中，血清内会出现高水平的NSE浓度，如神经母细胞瘤和小细胞肺癌等，NSE被认为是小细胞肺癌的首选标志物[12,21]。CYFRA21-1是癌细胞分化过程中产生的一种称为细胞角蛋白(cytokeratin-19, CK-19)的片段物质，广泛存在于肠、胰管及肺泡等部位的上皮细胞中，在恶性肿瘤组织中，特别是鳞癌中呈高表达，被认为是检测肺鳞癌的首选TM[22-23]。

本研究回顾了我科近两年来经治的170例不同病理类型的肺癌患者，结果表明，未分类癌的CA125在随访中组间差异具有统计学意义(P=0.022)，余各肺癌组血清学TM在治疗2周期后有下降的趋势，但是其变化组间差异较小，不具有统计学意义。其可能原因：①患者依从性差。从第2周期后开始，坚持治疗的患者逐步下降，能完成4周期治疗者少至25%～60%之间。解决依存性问题，是患者、医师及全社会需共同努力的课题；②化疗实际疗效不佳。以腺癌为例，从我们的研究可以看出，多西他赛+顺铂与培美曲塞+顺铂2种化疗方案进行2周期后TM并没有明显差别，但与吉非替尼治疗比较，后者TM变化略大于前2者。这就要求我们努力探讨疗效更佳的治疗方案；③样本量少，代表性差，不能反映出TM实际的诊治价值，未来需扩大样本量进一步研究。

综上所述，血清 CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1等5种TM水平联合检测，动态观察血清TM 水平的变化，在一定程度上反映肿瘤的活动情况及疗效判定，可作为治疗方案选择及调整的依据之一。但是肺癌的治疗具有复杂性，TM需结合病理类型、影像学改变、患者体质、诊治意愿及经济状况等综合判断才能更好地服务于临床。

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(本文编辑：黄红稷)

张红军，顾兴，刘伟，等. 肿瘤标志物动态变化在肺癌疗效判断与随访中的意义[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 9(1)： 26-30.

Significance of the dynamic changes of tumor markers in clinical judgment and follow-up of lung cancer

ZhangHongjun,GuXing,LiuWei,XieYonghong,JinFaguang,RenZhichao,CaoChunfeng.DepartmentofRespiratoryDisease,TangduHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710038,China

【Abstract】ObjectiveLevels of the carcino-embryonic antigen(CEA), ferritin (FRT), carbohydrate antigen 125 (CA125), neuron-specific enolase(NSE) and cytokeratin 19 fragments (CYFRA21-1) were studied in lung cancer diagnosis and treatment, to evaluate the value of different tumor markers(TM)in therapeutic efficacy and follow-up of lung cancer. MethodsAll 170 cases of patients with advanced lung cancer were recruited in Department of Respiratory Medicine of Tangdu Hospital. CEA, FRT, CA125, NSE and CYFRA21-1 were measured by electro-chemiluminescence Immunoassay (ECLI). The levels of them were observed in the retrospective study. ResultsThere was a certain downward trend change of CA125 in the lung cancer groups, CYFRA21-1 in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma and non-classified carcinoma, NSE in small cell carcinoma and neuroendocrine carcinoma, CEA in adenocarcinoma and non-classified carcinoma and neuroendocrine carcinoma, FRT in treatment of squamous cell carcinoma after 2 cycles of treatment. ConclusionDynamic monitoring the changes of TM may reflects tumor activity and therapeutic efficacy and be beneficial to timely adjustment of treatment methods and follow-up.

【Key words】Non-small cell lung cancer;Small cell lung cancer;Tumor markers

(收稿日期：2015-08-26)

Corresponding author：Jin Faguang, Email: jinfag@fmmu.edu.cn

中图法分类号：R563，R734

文献标识码：A

通讯作者：金发光，Email: jinfag@fmmu.edu.cn

基金项目：国家自然科学基金资助(81071933)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.01.007