质子泵抑制剂联合康复新液对比质子泵抑制剂单药治疗反流性食管炎的M eta分析

杨健筌， 李 爽， 郭 文， 李光明*

（1.四川医科大学，四川泸州646000；2.南充市中心医院，四川南充637000；3.四川省南充卫生学校，四川南充637000）



质子泵抑制剂联合康复新液对比质子泵抑制剂单药治疗反流性食管炎的M eta分析

杨健筌1，2， 李 爽2， 郭 文3， 李光明2*

（1.四川医科大学，四川泸州646000；2.南充市中心医院，四川南充637000；3.四川省南充卫生学校，四川南充637000）

摘要:目的 评价质子泵抑制剂（PPI）联合康复新液（美洲大蠊干提取液）对比PPI单药治疗反流性食管炎的有效性和安全性。方法 计算机检索The Cochrane Library、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期全文数据库（VIP）和万方数据库，对符合纳入标准的随机对照试验进行方法学质量评价，采用RevMan 5.3进行Meta分析。结果 共纳入5个研究402名患者，结果显示，PPI联合康复新液在临床症状疗效评价的显效率［OR=2.67，95％ CI（1.69，4.21），P＜0.000 1］、总有效率［OR=4.90，95％ CI （2.27，10.61），P＜0.000 1］优于PPI单药，胃镜疗效评价的治愈率［OR=1.87，95％ CI（1.05，3.04），P= 0.01］、总有效率［OR=5.55，95％ CI（2.15，14.31），P=0.000 4］也优于PPI单药，而副反应，两组无显著差别（P=0.75）。结论 现有证据表明，对于反流性食管炎的治疗，PPI联合康复新液优于PPI单药，但受纳入研究的数量及质量的影响，上述结论尚需更多高质量的临床试验来进一步证实。

关键词:反流性食管炎；质子泵抑制剂；康复新液；Meta分析

dol:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.02.008

PPI comblned w lth Kangfuxln Llquld vs.PPImonotherapy ln the treatment of reflux esophagltls: a M eta-analysls

YANG Jian-quan1，2， LIShuang2， GUOWen3， LIGuang-ming2*
（1.Sichuan Medical Uinversity，Luzhou 646000，China；2.Nanchong MuniciPal Central HosPital，Nanchong 637000，China；3.Nanchong Medical School，Nanchong 637000，China）

KEY W 0RDS: ref1ux esoPhagitis；PPI；Kangfuxin Liquid；Meta ana1ysis

反流性食管炎（ref1ux esoPhagitis，RE）是胃食管反流病（gastroesoPhagea1 ref1ux disease，GERD）中的一种，是由于胆汁、胃内容物等酸（碱）返流造成的食管黏膜损伤，消化内镜是RE的主要诊断方法［1-2］。反流性食管炎可并发上消化道出血、食管狭窄、Barrett食管等，而Barrett食管是食管腺癌的癌前病变，其癌变的发生率比正常人高30～50倍［3］，故应积极治疗反流性食管炎。根据美国胃肠学院（ACG）制定的指南［4］，RE的治疗除改变生活方式和饮食习惯等一般治疗外，PPI是主要的治疗药物。康复新液为美洲大蠊干提取液，有效成分为黏糖氨酸，具有改善创面组织血液循环，促进上皮组织增生等功效［5］，临床荟萃分析显示［6-7］，联合使用康复新在治疗消化性溃疡和溃疡性结肠炎具有良好的效果。目前PPI联合康复新液用于治疗RE已在临床上使用，研究显示，PPI联合康复新液较PPI单药有独特优势，较好的临床疗效。本研究拟将国内外关于PPI联合康复新液治疗RE临床试验进行Meta分析，旨在评价PPI联合康复新液治疗RE疗效及安全性，期望对临床用药及中西医结合治疗RE提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准标准

1.1.1 研究类型 纳入已发表的随机对照试验，语种为中文和英文，无论是否采用盲法均纳入。

1.1.2 研究对象 研究对象均符合以下标准:①患者有反酸、嗳气、烧心、胸骨后疼痛等症状；②胃镜检查诊断为反流性食管炎［2，7］，并根据胃镜下所见食管黏膜损害程度进行RE分级；③无心血管、呼吸系统等疾病；④试验组和对照组之间的差别仅试验干预措施的不同。

1.1.3 干预措施 实验组采用PPI（奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑）联合康复新液；对照组采用PPI单药。

1.1.4 结局指标 Ⅰ.根据患者反酸、烧心、胸骨后疼痛等症状进行分别记分。评分标准［8］为0 分:无症状。1分:轻度，患者需提醒方能回忆起症状。2分:中度，有症状但不影响日常生活。3 分:重度，有症状且影响日常生活。临床症状疗效评定标准:①治疗后临床症状评分降低＞80％为显效；②治疗后临床症状评分降低＞50％但＜80％为有效；③治疗后临床症状评分降低＜50％为无效；显效率（％）=显效/本组总例数×100％。总有效率（％）=（显效+有效）/本组总例数× 100％。Ⅱ.胃镜检查评定标准:治疗2、4、8周复查胃镜，①治愈:治疗后食管黏膜恢复正常或基本恢复正常。②有效:治疗后食管炎改善1级或1级以上，但未达治愈标准。③无效:治疗后食管炎改善不明显或未达有效的标准。胃镜下总有效率=（治愈+有效）/总例数×100％。Ⅲ.不良反应的发生情况。

1.1.5 排除标准 ①经验总结；②理论探讨；③综述；④研究对象不符合纳入标准。

1.2 检索策略 计算机检索The Cochrane Library （2015年第1期）、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期全文数据库（VIP）及万方数据库，检索时限均为从建库至2015年1月。使用Goog1e Scho1ar等搜索互联网上的相关文献，同时手工检索会议论文和已发布的资料。如遇资料不全，通过邮件等方式联系原作者获得。

采用主题词、关键词检索。中文检索词包括反流性食管炎、返流性食管炎、反流性食道炎、质子泵抑制剂、奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、康复新液、康复新；英文检索词包括ref1ux esoPhagitis、RE、Proton-PumP inhibitor、PPI、PumP inhibitors、Proton PumP inhibitors PPIs、omePrazo1e、Pri1osec、PantoPrazo1e、Protonix、PantoPrazo1e sodium、Pou1d 1ikeoPrarizonao1e、1anso-Prazo1e、Prevacid、1nsoPrzo1e、zoton、rabePrazo1e、rabePrazo1e sodium、aciPhex、rebePrago1e、esome-Prazo1e、nexium、esomePrarizonao1e、esomePrazo1e magnesium、kangfuxin so1ution、kangfuxin 1iquid、kangfuxin。

1.3 数据提取与资料提取 采用2人交互对文献进行摘录并对质量进行评价。争议通过第三方解决。数据提取的主要内容为第一作者、发表日期、文献来源、文献题名等一般资料；研究对象分组方法、干预措施及结局指标。

1.4 纳入研究的方法学质量评价 纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane系统评价手册5.1.0版［9］进行，评价项目包括随机化、分配隐藏、研究者和受试者设盲、结果测量人员设盲、不完整资料说明、选择性报道结果、其他偏倚。

1.5 统计方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3版软件完成。离散型变量采用相对险度（re1ative risk，RR）和95％可信区间（confidence interva1，CI）表示效应量的大小。采用卡方检验分析合并研究之间是否存在统计学异质性，检验水准定α=0.1［10］。当P＞0.10且I2＜50％时，各研究之间同质性较好，采用固定效应模型分析；当P＜0.10且，I2＞50％时，各研究之间异质性较大，分析异质性来源，如临床异质性或方法学异质性等，去除后异质性仍然存在，则采用随机效应模型分析。潜在的发表偏倚采用“漏斗图”分析。

2 结果:

2.1 文献检索结果 根据确定的检索策略进行文献检索，共检出文献56篇，排除研究对象不符合、干预措施不符、排除综述、非随机对照试验等，其中李青［11］、路欣［12］两篇文献的临床数据不全，予以排除。最终筛选出可能符合制定的纳入标准的文章5篇。文献筛选流程及结果见图1。

图1　文献筛选流程Flg.1 Flow scheme for llterature screenlng

2.2 纳入研究的基本特征及方法学 文献质量评价纳入研究的基本特征见表1，方法学文献质量评价见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床症状显效率 5个研究［13-17］共计402名患者报道了临床症状显效率，各研究间无统计学异质性（P=0.97，I2=0％），采用固定效应模型分析，结果显示，两组在临床症状显效率方面差异具有统计学意义［OR=2.67，95％ CI（1.69，4.21），P＜0.000 1］（图2）。

表1　纳入研究的基本特征Tab.1 Baslc characterlstlcs of the ellglb le

表2　纳入研究的质量方法学评价Tab.2 M ethodologlcal quallty assessment to ellglble

图2　两组临床症状显效率的Me t a分析Flg.2 M eta-analysls results of clln lcalmarked efflcacy

2.3.2 临床症状有效率 3个研究［13-15］共计238名患者报道了临床症状有效率，各研究间无统计学异质性（P=0.94，I2=0％），固定随机效应模型分析，结果显示，两组在临床症状有效率方面差异无统计学意义［OR =0.62，95％ CI（0.35，1.13），P=0.12］（图3）。

图3　两组临床症状有效率的Me t a分析Flg.3 M eta-analysls results of cllnlcal efflcacy

2.3.3 临床症状总有效率 5个研究［13-17］共计404名患者报道了临床症状总有效率，各研究间无统计学异质性（P=0.97，I2=0％），固定随机效应模型分析，结果显示，两组在临床症状总有效率方面差异有统计学意义［OR=4.90，95％ CI（2.27，10.61），P＜0.000 1］（图4）。

图4　两组临床症状总有效率的Me t a分析Flg.4 M eta-analysls results of total cllnlcal efflcacy

2.3.4 胃镜检查治愈率 4个研究［13-16］共计334名患者报道了胃镜检查治愈率，各研究间无统计学异质性（P=0.63，I2=0％），采用固定效应模型分析，结果显示，两组在临床胃镜检查治愈率方面差异有统计学意义［OR=1.87，95％ CI（1.15，3.04），P=0.01］（图5）。

图5　两组胃镜检查治愈率的Me t a分析Flg.5 M eta-analysls results of gastroscope cure efflcacy

2.3.5 胃镜检查有效率 4个研究［13-16］共计334名患者报道了胃镜检查有效率，各研究间无统计学异质性（P=0.54，I2=0％），固定随机效应模型分析，结果显示，两组在胃镜检查有效率方面差异无统计学意义［OR =0.59，95％ CI（0.34，1.00），P=0.05］（图6）。

图6　两组胃镜检查有效率的Me t a分析Flg.6 M eta-analysls results of gastroscope efflcacy

2.3.6 胃镜检查总有效率 5个研究［13-17］共计402名患者报道了胃镜检查总有效率，各研究间无统计学异质性（P=0.87，I2=0％），固定随机效应模型分析，结果显示，两组在临床症状总有效率方面差异有统计学意义［OR=5.55，95％ CI（2.15，14.31），P=0.000 4］（图7）。

2.3.7 副反应发生率 （图8）4个研究［13-16］共计334名患者报道了副反应发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.75，I2=0％），固定随机效应模型分析，结果显示，两组在副反应发生率方面差异无统计学意义［OR=0.84，95％ CI（0.27，2.56），P=0.75］。

图7　两组胃镜检查总有效率的Me t a分析Flg.7 M eta-analysls results of total gastroscope efflcacy

图8　两组副反应发生率的Me t a分析Flg.8 Meta-analysls results of slde reactlon efflcacy

2.4 敏感性分析 通过逐一剔除单项研究的方法观察该研究对合并效应量的影响。发现剔除某项研究后的合并效应量和未剔除该研究的效应量接近，且结论一致，说明合并的研究结果稳定性较好。

2.5 发表偏移 基于胃镜总有效率指标进行漏斗图分析，结果显示（图9）漏斗图对称性较差，提示研究结果存在一定的发表偏倚。

图9　两组胃镜总有效率比较的漏斗图分析Flg.9 Funnel plot of total gastroscope efflcacy

3 讨论

反流性食管炎是由于胃、十二指肠的内容物反流引起食管黏膜损伤，反流和烧心是最常见的症状，同时也具有特征性，严重时可表现为剧烈刺痛或酷似心绞痛，某些患者可有食管外的症状，如咽喉炎、哮喘等［3］。RE可并发上消化道出血、食管狭窄、Barrett食管等，而Barrett食管是食管腺癌的癌前病变，其癌变的发生率比正常人高30～50倍［3］，故需积极诊断和治疗。根据指南［2］，胃镜是诊断RE的主要检查手段。在RE的治疗中需要患者改变生活方式和饮食习惯，如睡觉抬高床头，低脂、低糖饮食，戒烟及禁酒等［2-3］。

在本研究中，对国内的5个RCTs实验进行Meta分析，结果显示: PPI联合康复新液对比单纯使用PPI治疗反流性食管炎在临床症状疗效的比较中，观察组的显效率及总有效率均高于对照组（P＜0.05）；在胃镜疗效的比较中，观察组的治愈率及总有效率也均高于对照组（P＜0.05）；在副作用方面，两组无明显的差别（P=0.75），副反应主要为腹泻［13］、腹胀［14-15］、恶心［16］，症状均轻微，不影响治疗，未作特殊治疗。PPI对H+-K+-ATP酶具有直接抑制作用，PPI在酸性的胃壁细胞分泌小管内转化为次磺酸和次磺酰胺，或者与H+-K+-ATP酶不可逆的结合，使抑制胃酸分泌的作用强大且持久［18］。康复新液是美洲大蠊的干提取液，其有效成分为多元醇类、肽类及黏糖氨酸等，多元醇类和肽类不但能促进黏膜毛细血管增生，改善局部血液循环，还能促进表皮细胞生长和肉芽组织增生，增强创面的修复；黏糖氨酸能活化细胞的免疫功能，促进自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞的吞噬功能，分泌白三烯、白介素、干扰素、前列腺素等物质，快速消除炎性水肿，同时能抑制胃液的分泌，降低胃液酸度，减少胃蛋白酶的排出量，形成攻击因子，增强防御作用［19 -20］。将PPI联合康复新液治疗反流性食管炎，即能发挥PPI的抑制胃酸分泌的同时，还能发挥康复新液的中成药作用，使临床治疗效果优于PPI单药。临床荟萃分析显示［6-7，21］，联合使用康复新在治疗消化性溃疡、溃疡性结肠炎及手足口病中具有良好的疗效且安全。

本研究的局限性:①所纳入的文章质量参差不齐，江红接［13］使用随机数字表法进行分组，余4篇文献［14-17］仅在文中提及“随机”二字，并未对具体的随机方式作进一步的阐述，可能存在选择偏移；②纳入的5篇文献未提及是否对研究人员、受试者及结果测量人员设盲，可能存在实施偏倚风险；③由于国外的文献不符合文献的纳入条件，故缺乏国外的研究数据，有可能会影响本研究结果的适用人群；④对食管黏膜损害分级，蔡玲［17］采用洛杉矶分级法，余4篇文献［13-16］采用国内的反流性食管炎诊断及治疗指南（2003）进行分级，在PPI药物的选择中，各文献间也不相同，李建生［4］在对2013年ACG制定的GERD指南解读中提到不同PPI间疗效无显著差异，但也有研究显示［22］不同的PPI在治疗RE间效果有差异；⑤纳入文献较少，这些可能会影响Meta分析结果的可靠性。

综上所述，对于反流性食管炎的治疗，PPI联合康复新液疗效优于PPI单药，且两组在副作用方面无明显的差别。鉴于本Meta分析纳入的文献数量有限，质量参差不齐，需谨慎对待本研究结果，希望将来有更多经科学设计、严谨实施大样本的随机对照试验，为临床用药提供可靠的依据。

参考文献:

［1］ 史秋香.康复新液联合雷贝拉唑治疗老年反流性食管炎40例［J］.中国老年学杂志，2013，33（3）: 649-650.

［2］ 中华医学会消化病学分会.反流性食管炎诊断及治疗指南（2003年）［J］中华消化内镜杂志，2004，21（4）: 221-222.

［3］ 陆再英，钟南山.内科学［M］.北京:人民卫生出版社，2005: 373.

［4］ 李建生.2013美国GERD诊治指南介绍［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2013，22（5）: 471-472.

［5］ 陈新谦，金有豫.新编药物学［M］.第14版.北京:人民卫生出版社，2002: 88.

［6］ 刘 辽，杨代喜，蒋 丹，等.康复新液联合泮托拉唑治疗消化性溃疡疗效及安全性的系统评价［J］.中成药，2014，36（3）: 491-497.

［7］ Devau1t K R，Dona1d O，蔡联英译.胃食管反流病诊断和治疗的最新指南［J］.广西医学，2005，27（8）: 1297-1298.

［8］ 陈 龙，陈福敏，杜宗汉，等.埃索美拉唑联合莫沙必利、铝碳酸镁治疗难治性胃食管反流病的临床观察［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2013，22（1）: 57-59.

［9］ Higgins JP，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions Version5.1.0［EB/OL］.［2011-03-21 ］.httP: //handbook.cochrane.org/.

［10］ Higgins JP，ThomPson S G，Deeks J J，et al.Measuring inconsistency in Meta-ana1yses［J］.BMJ，2003，327（7414）: 557-560.

［11］ 李 青.康复新液联合雷贝拉唑治疗老年反流性食管炎84例［J］.现代妇女:医学前沿，2014（9）: 174-174.

［12］ 路 欣.康复新液联合雷贝拉唑治疗老年反流性食管炎84例［J］.中国保健营养:中旬刊，2013（5）: 443-443.

［13］ 江红接.雷贝拉唑联合康复新液治疗Ⅱ、Ⅲ级反流性食管炎40例临床观察［J］.药物流行病学杂志，2014，23（7）: 410-412.

［14］ 王 倍，赵春娜.康复新液联合雷贝拉唑治疗老年反流性食管炎的疗效观察［J］.中国医药导刊，2014，16（5）: 851-852.

［15］ 史秋香.康复新液联合雷贝拉唑治疗老年反流性食管炎40例［J］.中国老年学杂志，2013，33（3）: 649-650.

［16］ 邹 军，崔培林，徐友青.康复新液联合兰索拉唑治疗反流性食管炎的疗效观察［J］.医学临床研究，2012，29 （2）: 293-294.

［17］ 蔡 玲.康复新液联合埃索美拉唑治疗老年人反流性食管炎的疗效分析［J］.中国中西医结合消化杂志，2010，18 （4）: 271-272.

［18］ 杨宝峰.药理学［M］.北京:人民卫生出版社，2008: 325.

［19］ 张林洁.康复新液联合奥美拉唑、莫沙必利治疗反流性食管炎39例［J］.中国药业，2012，21（12）: 88-88.

［20］ 冯 瑭，李 娜，杨姝洁.胃食管返流病的治疗［J］.中国实用医药，2010，5（12）: 261-263.

［21］ 刘 辽，贾 萍，陈 芳，等.康复新液治疗手足口病疗效的系统评价［J］.中国实验方剂学杂志，2012，18（24）: 13-19.

［22］ Labenz J，Armstrong D，Lauritsen K，etal.A randomized com-Parative study of esomePrazo1e 40 mg versus PantoPrazo1e 40 mg for hea1ing erosive oesoPhagitis: the EXPO study［J］.Aliment Pharmacol Ther，2005，21（6）: 739-746.

*通信作者:李光明（1963—），男，博士，教授，主要从事消化道肿瘤基础与临床研究。Te1:（0817）2226565，E-mai1: Ligm99999 @163.com

作者简介:杨健筌（1986—），男，硕士生，研究方向为消化道肿瘤的基础与临床。Te1: 15882672479，E-mai1: 878095648@qq.com

收稿日期:2015-04-15

中图分类号:R287

文献标志码:A

文章编号:1001-1528（2016）02-0265-07