内质网应激在糖尿病心血管并发症发生中作用的研究进展

黄子芮，潘黎明，李俊明

(三峡大学人民医院，宜昌市第一人民医院，湖北宜昌443000)



·综述·

内质网应激在糖尿病心血管并发症发生中作用的研究进展

黄子芮，潘黎明，李俊明

(三峡大学人民医院，宜昌市第一人民医院，湖北宜昌443000)

心血管并发症是糖尿病患者的主要死亡原因之一。内质网应激(ERS)可导致心肌损伤、血管损伤及心肌传导系统异常等。近年研究发现，糖尿病患者体内持续的高血糖可导致ERS的发生，ERS在糖尿病患者的心脏损伤中具有重要作用。ERS可能通过导致心肌细胞凋亡、心肌纤维化、心肌细胞肥大、血管内皮细胞损伤、心肌传导功能异常等机制参与糖尿病心血管并发症的发生。

糖尿病；内质网应激；心肌细胞；细胞凋亡；心血管疾病

内质网应激(ERS)是指由高血糖、缺血缺氧、氧化应激、钙稳态紊乱及病毒感染等使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种过程。持续的ERS可导致心肌损伤、血管损伤及心肌传导系统异常等。近年研究发现，糖尿病患者体内持续的高血糖可导致ERS的发生，ERS在糖尿病患者的心脏损伤中可能具有重要作用。现对近年来有关ERS在糖尿病心血管并发症中作用的研究进展进行综述。

1　ERS与糖尿病心血管并发症的关系

心血管并发症是糖尿病患者的主要死亡原因，常见的糖尿病心血管并发症包括冠状动脉疾病、心肌病变、心力衰竭、高血压等。糖尿病可以促进动脉粥样硬化进展，增加发生心肌梗死与心力衰竭的风险。糖尿病可导致多个器官如肝脏、心脏等细胞代谢紊乱，影响线粒体、内质网、肌纤维内膜等细胞器的正常功能[1]。糖尿病也可通过影响心肌细胞和血管内皮细胞，使心脏发生结构和功能改变，如心肌肥大、心肌纤维化等，最终导致心力衰竭、心律失常甚至心源性死亡的发生。糖尿病心血管并发症的发病机制复杂，长期高血糖可导致心肌及血管内皮损伤，ERS、氧化应激、炎症反应等均是关键因素[2]。

越来越多的研究证实，ERS是导致糖尿病心血管并发症的重要因素[2,3]。多项研究表明，长期高血糖状态可以诱发心肌细胞及心血管内皮细胞发生ERS，从而激活内质网细胞凋亡途径。适度的ERS可促进内质网对蓄积在内质网腔内的错误折叠或未折叠蛋白质(UPR)的处理，从而有利于维持细胞的正常功能降低其损伤；而持久、严重的 ERS 可以引起细胞凋亡[4]。ERS与心肌损伤及心血管损伤密切相关，可以诱导心肌细胞凋亡、心肌肥大、心肌纤维化，促进心室重构，加重冠状动脉粥样硬化的发生发展，诱导心律失常。实验研究表明，ERS激活是导致心脏损伤的重要因素，在长期的慢性或急性ERS发生情况下，当UPR不能阻止该应激发生时，细胞将会进入凋亡途径。需肌醇蛋白1(IRE1)和RNA 依赖的蛋白激酶样内质网激酶(PERK)在UPR信号通路既可以诱导适应性反应的发生，也可以诱导凋亡反应的产生[5]。研究发现，厄贝沙坦可以改善2型糖尿病大鼠心脏重构和功能障碍，这些作用与抑制PKD的活化能力和ERS密切相关[6]。

2　ERS导致糖尿病心血管并发症的机制

2.1导致心肌细胞凋亡ERS可以通过凋亡途径促进心肌细胞凋亡的发生。糖尿病导致的内质网腔内钙稳态失衡与一些钙结合相关蛋白如肌质网/内质网Ca2+-ATP酶2a(SERCA2a)、肌钙集蛋白(CASQ2)等的表达失衡相关[7]。Shi等[8]研究显示，糖尿病大鼠心肌内质网标志物免疫球蛋白重链结合蛋白(BIP)与PERK上调，凋亡因子Bax增加，抗凋亡因子Bcl-2减少，钙结合相关蛋白FK506结合蛋白12.6(FKBP12.6)、SERCA2a和CASQ2减少，而用具有抗炎、抗氧化作用的大精酸或氨基胍干预后，ERS相关指标Bax/Bcl-2减少，钙结合相关蛋白趋于正常水平。研究表明，在糖尿病小鼠心肌中存在ERS，其典型指标p-PERK、p-eIF2α和C/EBP环磷酸腺苷反应元件结合转录因子同源蛋白(CHOP)增加，ERS抑制剂可以减少糖尿病小鼠心脏的Caspase-3的活性，提示ERS可使糖尿病小鼠发生心肌损伤[9]。在2型糖尿病大鼠模型中，心肌组织ERS被激活，可使葡萄糖调节蛋白(GRP78)、IRE-α、CHOP表达增加，利拉鲁肽则通过抑制内质网IRE-α信号通路、减少CHOP的表达从而抑制ERS，发挥对糖尿病心肌的保护作用[10]。近期实验研究发现，在糖尿病大鼠心肌组织中，ERS导致的细胞凋亡是引起糖尿病心肌损伤的重要因素，姜黄素类似物C66可以通过抑制UPR中的IRE-JNK信号通路，减少CHOP凋亡因子的表达，从而抑制ERS激活的细胞凋亡，发挥对糖尿病心肌的保护作用[11]。由此可见，ERS与糖尿病心肌凋亡损伤密切相关。

2.2导致心肌纤维化 近年研究发现，ERS与心肌纤维化的发生密切相关，但具体机制尚不清楚，可能与ERS激活心肌细胞凋亡有关[12]。心肌细胞死亡后可通过炎症因子活化、氧化应激等促进成纤维细胞活化为纤维细胞，合成胶原沉积在细胞间，最终导致心肌纤维化。研究表明，垂体中叶素(IMD1-53)可以显著抑制同型半胱氨酸诱导的小鼠心肌ERS标志分子如GRP78、PERK、激活转录因子6(ATF6)、IRE1等，从而抑制心肌纤维化的发生。王权等研究发现，三参维心胶囊可以通过降低ERS和自噬水平，减少心肌细胞凋亡、抑制其纤维化。ERS在小鼠心肌梗死所致的细胞凋亡与纤维化中也发挥重要作用，心肌梗死后易发生心肌破裂与重构，而ERS抑制剂4-PBA可以减轻心肌梗死后的ERS标志蛋白，减轻心脏破裂发生率和纤维化程度，从而发挥保护梗死后心肌的作用[13]。杨琼等[14]研究发现,糖尿病患者心肌纤维化过程与ERS有密切关系，ERS通过多条途径与细胞凋亡建立联系，如激活ATF6通路等，进而促进心肌的重构与心肌纤维化形成。可见，ERS在致心肌纤维化方面发挥重要作用，针对ERS治疗可能对抑制心肌纤维化、减轻心室重构具有一定作用。

2.3导致心肌细胞肥大多个研究证实，高血糖、血管紧张素Ⅱ、压力负荷、精氨酸加压素等作为致心肌肥大的因素，也诱导了心肌细胞ERS的发生及维持。杨竞霄等研究证实，高血压可导致大鼠心肌细胞发生ERS、左心室肥厚，而马来酸依那普利可通过降低ERS相关因子GRP78 及 CHOP表达，从而降低大鼠血压水平，逆转心肌损伤。Lu等[15]研究发现，在腹主动脉缩窄术导致的高血压心肌肥厚模型中，IMD及其受体蛋白、ERS标志蛋白均增加，而外源性分别给予IMD1-53及AMPK信号通路阻断剂后，IMD1-53可通过激活AMPK信号通路来抑制ERS所致的细胞凋亡，从而显著抑制心肌肥厚。Luo等[16]研究发现，在主动脉缩窄术所致的心肌肥大、心室壁增厚过程中，心肌组织中ERS标志蛋白GRP78、CHOP和pPERK表达增加，而ERS抑制剂4-PBA可以通过减弱ERS减轻心肌肥厚与间质纤维化。近期实验证实，糖尿病小鼠心肌胶原沉积和心肌细胞横截面积明显升高，并伴有纤维化的基因与肥厚的基因表达升高；Ras相关的C3肉毒素底物1(Rac1)和夹竹桃麻素表达降低可以减少心肌纤维化和肥大的缺陷，从而改善心肌功能；而这些因素均与糖尿病心脏ERS标志物的表达和炎症反应的正常化有关[17]。因此，ERS在糖尿病心肌细胞肥大、心肌重构中发挥了重要作用。

2.4导致血管内皮细胞损伤 糖尿病患者心血管系统存在血管重构和缺血性损伤。促血管新生途径包括血管内皮生长因子、磷酸肌醇3激酶、AKT、内皮一氧化氮合酶与抗血管新生途径，包括晚期糖基化终末产物、活性氧过剩、ERS，以上途径的激活均是导致心血管并发症发生的重要因素[18]。

UPR异常是致心血管疾病内皮细胞凋亡损伤的机制之一，其中Ca2+大量内流进入内皮细胞可以加重ERS。Ampem等[19]研究发现，在人冠状动脉内皮细胞中，非选择性阳离子通道瞬时受体电位通道3(TRPC3)调控Ca2+的流入，与钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CAMKⅡ)偶联发挥作用，而TRPC3和CAMKⅡ参与了对人冠状动脉内皮细胞的炎症反应和ERS促凋亡作用，从而激活细胞凋亡加重血管内皮细胞损伤。

糖尿病可以增加缺血性心脏病的发病率和病死率。糖尿病大鼠较正常大鼠心脏损伤加重，左心室压力增大，凋亡指数增加，Caspase-3、血浆肌酸激酶及乳酸脱氢酶的活性增加。血管钠肽可以通过抑制GRP78及CHOP阻止ERS损伤，减轻糖尿病鼠以上指标的损伤。研究表明，血管钠肽是通过cGMP-PKG信号通路来抑制ERS，从而发挥其对糖尿病心肌缺血再灌的保护作用[20]。糖化低密度脂蛋白可以诱导人脐静脉内皮细胞及缺乏瘦素受体的糖尿病小鼠产生ERS，使GRP78、XBP-1和CHOP表达较正常增加，而萨斯卡通莓粉和矢车菊素聚糖则可以减轻ERS相关蛋白表达[21]。研究发现，二甲双胍可通过抑制ERS、氧化应激和激活AMPK/ PPARδ通路，维持肥胖糖尿病小鼠血管内皮细胞的生物学功能[22]。

2.5导致心肌传导功能异常心律失常多在有心脏基础疾病上发生，如心肌肥厚、心电重构等。近期研究表明，ERS可能在促心电异常的病理过程中发挥重要作用。Jiao等[23]研究发现，α晶状体蛋白转基因小鼠在28周出现心律失常、心脏骤停而猝死，其心肌组织中ERS相关指标如IRE1、XBP1等出现过表达，认为小鼠心律失常的发生与ERS有关。研究发现，长期高糖刺激可以导致心肌传导功能失常，可能的机制是高糖刺激心肌细胞发生ERS，PERK被自我磷酸化激活后，其下游钙磷酸酶活化，从而激活RyR2，促进内质网腔内大量Ca2+释放入胞质，产生心律失常[24]。可见，ERS与心律失常的发生密切相关，抑制ERS可能是治疗心律失常的一个新的治疗靶点。

综上所述，糖尿病患者体内持续的高血糖可导致ERS的发生，ERS可能通过导致心肌细胞凋亡、心肌纤维化、心肌细胞肥大 、血管内皮细胞损伤、心肌传导功能异常等机制参与糖尿病心血管并发症的发生。

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国家自然科学基金资助项目(81270280)。

李俊明(E-mail： lijunming@medmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.30.036

R587.2

A

1002-266X(2016)30-0102-03

2015-10-10)