恩度联合奈达铂腔内注射治疗肺癌恶性胸腔积液疗效观察

周宇，彭大为，何立香

(海口市人民医院肿瘤科，海南海口570208)

恩度联合奈达铂腔内注射治疗肺癌恶性胸腔积液疗效观察

周宇，彭大为，何立香

(海口市人民医院肿瘤科，海南海口570208)

目的观察恩度联合奈达铂腔内注射治疗肺癌恶性胸腔积液的疗效和毒副反应。方法将海口市人民医院肿瘤化疗科2010年1月至2014年12月收治的72例肺癌恶性胸腔积液患者，采用随机数表法分为A、B、C三组，各24例，A组腔内注入单药恩度(30 mg)、B组注入单药奈达铂(60 mg)、C组注入奈达铂(60 mg)和恩度(30 mg)，每周1次，连用3周后评价疗效、生活质量及毒副反应。按照WHO标准评价近期疗效，参照KPS评分变化评价生活质量，按照NCICTC3.0版标准评价毒性反应。结果三组患者的治疗总有效率分别为45.83%(11/24)、41.67%(10/24)和70.83%(17/24)，生活质量改善率分别为54.17%(13/24)、45.83%(11/24)和75.0%(18/24)，A组和B组患者的治疗总有效率及生活质量改善率均低于C组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但A组和B组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；三组患者的毒副反应轻微，主要表现为白细胞减少、恶心、呕吐、发热等，均未观察到Ⅲ～Ⅳ度毒副反应，经比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论恩度联合奈达铂治疗肺癌恶性胸腔积液安全有效。

恩度；奈达铂；恶性胸腔积液；胸腔内灌注；疗效

恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)又称癌性胸腔积液、恶性胸水，是晚期肺癌最常见且难以控制的并发症。胸腔积液产生较多、较快时可出现胸闷、咳嗽、呼吸困难使患者的生活质量严重下降，生存期仅为几个月，如不及时处理其病死率为29%～50%，中位生存时间仅为3.3个月[1]，因而减少胸水是改善晚期肺癌患者生活质量的主要措施。MPE的治疗方法较多，包括腔内置管引流、胸腔内化疗、热疗、免疫治疗及静脉分流术等，但总体疗效提高仍不太明显。为了寻找更好的治疗方法，我院肿瘤科近年来采用恩度联合奈达铂腔内注射的方法对肺癌恶性胸腔积液患者进行治疗，取得较好的临床治疗效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般情况选取2010年1月至2014年12月我院肿瘤科收治的72例肺癌恶性胸腔积液患者，其中男性46例，女性26例；年龄36～72岁，平均(58.2±5.6)岁；腺癌39例，鳞癌30例，小细胞癌3例。纳入标准：均为组织病理学或细胞学检查确诊；胸部CT或B超检查提示存在中、大量胸水，近一个月胸腔内未注射药物；血常规、电解质、肝肾功能、凝血功能、心脏功能检查结果基本正常，无重要器官功能障碍，KPS评分(生活质量评分)≥60分，预计生存期限≥3个月；获得患者及其家属的知情同意，并签署知情同意书。排除标准：严重肝肾、心脏功能损害者；有活动性感染者；怀孕或哺乳期妇女；精神障碍者；合并其他恶性肿瘤者。按随机数表法将患者随机分为A组(奈达铂组)、B组(恩度组)和C组(联用组)，每组各24例。三组患者的一般情况比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法A组患者胸腔内注入恩度(重组人血管内皮抑制素注射液，生产企业为山东先声药业)30 mg，B组注入奈达铂60 mg，C组注入恩度30 mg+奈达铂60 mg；注入后嘱患者在床上变动体位，以利于药物与胸膜充分接触。每周1次，共3次。所有患者在治疗前都行胸腔穿刺术，并留置导管接引流袋作持续引流，尽可能排净胸水，记录引流量。

1.3 观察指标治疗期间每周进行1次胸腔积液量变化的评估，主要采用彩超检查胸水的方法；治疗期间，必须详实记录三组患者治疗前后的血常规、肝功能、电解质、肾功能、彩超结果；用药后患者出现的临床表现(如恶心、呕吐、呼吸困难)、体征(气胸)和生活质量(如食欲减退、乏力、失眠等)等情况，以比较三组患者的近期疗效、生活质量及药物不良反应发生情况。

1.4 评价标准胸水量的变化通过超声来评估，疗效参考RECIST标准中不可评估病灶疗效评价标准：CR(完全缓解)为积液完全消失并维持4周以上；PR (部分缓解)为胸腔积液显著减少(超过1/2以上)并维持4周以上；SD(稳定)为积液减少不足1/2或增加但不超过1/4；PD(疾病进展)为积液增加超过1/4以上或死亡。RR(有效)=CR+PR。生活质量评价：参照Karnofsky (KPS)评分进行[2]，改善：KPS评分增加≥10分；稳定：KPS评分变化＜10分；降低：KPS评分下降≥10分。药物毒性，按照美国国家癌症研究所-常见毒性反应标准(NCI-CTC)3.0版的分级标准评价，分0～Ⅳ级[3]。

1.5 统计学方法应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计数资料组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的治疗效果比较A组和B组患者的胸水治疗有效率均低于C组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 三组患者治疗前后的生活质量比较治疗后，C组患者的KPS评分改善率为75.00%，明显高于A组和B组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表1 三组患者的治疗效果比较(例)

表2 三组患者治疗前后的KPS评分比较(例)

2.3 不良反应三组患者均出现一些毒副反应，但都比较轻微，主要表现为白细胞减少、恶心、呕吐、发热等，A组有6例(25.0%)、B组有4例(16.7%)、C组有7例(29.2%)出现Ⅰ～Ⅱ度的骨髓抑制，经升白细胞等对症处理后好转，未影响治疗，三组均未出现Ⅲ～Ⅳ度毒副反应。三组患者的毒副反应比较差异无统计学意义(χ2=0.6787，P=0.7122)。三组患者在置管过程中均未出现严重并发症，如气胸、血胸或引流胸水肺复张后出现了肺水肿等情况。

3 讨论

恶性胸腔积液是肺癌常见的并发症，其产生机制主要有两方面：肿瘤阻塞壁层胸膜淋巴管、血管或纵膈淋巴结，使淋巴液回流受阻；或炎症及肿瘤直接侵犯毛细血管导致其通透性增加，促进恶性积液的生成[4]。研究表明，恶性肿瘤细胞可刺激分泌血管内皮生长因子VEGF及EGFR等细胞因子，诱导肿瘤新生血管的生成，增加毛细血管通透性，增加毛细血管网的渗透面积，打破胸水吸收与生成的动态平衡，导致恶性积液的生成[5]。

恩度是我国自主研发的重组人血管内皮抑素，是一种新型制剂。恩度具有对抗血管内皮生长因子的作用，后者具有促进新生血管形成并使血管通透性增加的作用，恩度还能直接抑制血管内皮细胞增殖、分化、迁移，并诱导内皮细胞凋亡[6]。另有研究表明，恩度之所以能够促进癌细胞凋亡过程，削弱了癌细胞对局部组织的侵袭能力，发挥多重的血管生成抑制作用，其可能机制是因为阻断了金属蛋白酶2、9和13的活性。而奈达铂的作用机制为干扰肿瘤细胞的DNA合成及复制，为顺铂的类似物，与顺铂相比具有疗效好、毒副反应轻微等优点，且在治疗胸部肿瘤、头颈部肿瘤及妇科肿瘤等实体瘤疗效更显著。因此，我们在临床中对晚期肺癌合并有恶性胸水的患者探讨性给予了恩度联合奈达铂腔内注射治疗，获得较满意的治疗效果。

本研究中，奈达铂联合恩度胸腔内注射治疗恶性胸腔积液比单纯应用奈达铂或单纯应用恩度获得更好的临床疗效，联合组总有效率为70.83%，单药恩度组为45.83%，单药奈达铂组为41.67%，与国内报道结果相似[7-10]。恩度联合奈达铂腔内注射治疗恶性胸腔积液的效果，由于本研究纳入的病例数较少，还不足以说明其确诊的疗效，还有待于大样本临床研究进一步证实。尽管本研究在近期疗效及改善生活质量方面取得较好的结果，但其具体作用机制还不是很清楚。本研究提示恩度联合奈达铂具有一定的协同作用，其可能的作用机制有：胸腔内注射的奈达铂具有直接杀灭肿瘤细胞的作用；恩度直接抗血管生成的作用是通过特异性抑制肿瘤组织新生血管的内皮细胞的迁移来实现；恩度还具有间接使肿瘤细胞休眠或凋亡，通过调节癌细胞表面的VEGF的表达，抑制蛋白水解酶的活性，从而多途径发挥抗血管生成的作用。两者合用均能有效刺激壁层胸膜和脏层胸膜的牢固粘连导致胸膜腔闭塞，从而减少胸水的生成。

本研究的毒副反应主要表现为白细胞减少、恶心、呕吐及发热，均为Ⅰ～Ⅱ度，均未出现Ⅲ～Ⅳ度毒副反应，这与其他相关研究结果相类似[11-12]，三组患者在毒副反应方面的比较差异无统计学意义(均P＞0.05)，表明恩度联合奈达铂应用具有良好的耐受性和安全性。

综上所述，恩度联合奈达铂腔内注射治疗肺癌恶性胸腔积液获得了较好的近期疗效，且毒副反应轻微，有效缓解临床症状、改善患者的生活质量。为恶性胸水的治疗提供了一个新的方法，值得临床推广应用。

[1]Chernow B,Salm SA.Carcinomatoues involvement of the pleura:an analysis of 96 patients[J].Am J Med,1997,63(5):695-702.

[2]周际昌.实用肿瘤内科学[M].北京:人民卫生出版社,2009:47-48.

[3]Mohammed KA,Nasreen N,Hardwick J,et al.Bacterial induction of pleural mesothelial monolayer barrier dysfunction[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2001,281(1):L119-25.

[4]Ma X,Yao Y,Yuan D,et al.Recombinant human endostatin endostar suppresses angiogenesis and lymphangiogenesis of malignant pleural effusion in mice[J].PLoS One,2012,7(12):163-169.

[5]李豪,姬发祥,李晓琴,等.奥沙利铂联合多西他赛与奥沙利铂联合多西他赛和重组人血管内皮抑制素注射液治疗进展期胃癌疗效对比[J].中国老年学杂志,2012,32(16):3543-3544.

[6]Jain RK,Duda DG,Clark JW,et al.Lessons from phaseⅢclinical trials on anti-VEGF therapy for cancer[J].Nat Clin Pract Oncol, 2006,3(1):24-40．

[7]段春霞,梁晓光,张志强.恩度联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效分析[J].包头医学院学报,2015,31(2):45-46.

[8]龙国贤,吴洁,胡广原.重组人血管内皮抑制素联合胸腔内化疗治疗难治性恶性胸腔积液的临床观察[J].中国医院药学杂志,2013, 33(21):1799-1801.

[9]胡兴胜,王宏羽,张长弓,等.重组人血管内皮抑素联合顺铂腔内化疗治疗恶性胸腔积液的临床研究[J].临床药物治疗杂志,2015,13 (3):23-27.

[10]钱形邦,梁洪雁,梁肇和,等.重组人血管内皮抑制素联合顺铂和博来霉素治疗肺癌恶性胸腔积液的效果比较[J].中国当代医药, 2015,22(20):118-120.

[11]Zheng QH,Hu W,Liao XF,et al.A comparision between intrapleural injection of cisplatin combined with endostar and cisplat in alone in the treatment for malignant pleural effusion[J].Journal of Chinese Oncology,2013,19(5):386-389.

[12]徐杰,齐大亮,李绪斌,等.重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效观察[J].中国肿瘤临床,2014,41 (24):1573-1576.

R734.2

B

1003—6350（2016）21—3550—02

2016-02-17)

周宇。E-mail：zy52088@163.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.21.036