全膝、全髋关节置换术后应用FXaI与LMWH导致出血风险的Meta分析

邱月，杨春喜，李威利，朱裕昌

(同济大学附属上海第十人民医院，上海200072)

全膝、全髋关节置换术后应用FXaI与LMWH导致出血风险的Meta分析

邱月，杨春喜，李威利，朱裕昌

(同济大学附属上海第十人民医院，上海200072)

目的 系统评价全膝关节置换术(TKA)和全髋关节置换术(THA)后应用FXa抑制剂(FXaI)与低分子肝素(LMWH)抗凝治疗导致出血的风险。方法 计算机检索PubMed、Web of Science、Obvid、Elsevier、the Cochrane Library中关于TKA和THA后应用FXaI与LMWH抗凝治疗导致出血的随机对照研究(分别为FXaI组、LMWH组)，检索时限2004年1月～2014年6月。采用Review Manager5.2软件对出血风险进行Meta分析。结果 共纳入10篇研究，FXaI组12 311例，LMWH组12 486例。FXaI组与LMWH组大出血发生率分别为0.58%、 0.58%；临床相关性非大出血发生率分别为3.08%、3.04%；小出血发生率分别为4.68%、5.06%；总出血发生率分别为7.87%、8.08%；两组比较P均>0.05。结论 TKA和THA后应用FXaI与LMWH抗凝治疗均可导致出血发生，但其出血风险比较并无明显统计学差异。

关节置换术；低分子肝素；FXa抑制剂；出血；Meta分析法

全膝关节置换术(TKA)和全髋关节置换术(THA)后需行抗凝治疗以降低深静脉血栓形成(DVT)的发生。低分子肝素(LMWH)是临床常用的抗凝药物，但其应用后出血风险较高[1]。近年来，以利伐沙班和阿哌沙班为代表的新型口服抗凝药FXa抑制剂(FXaI)逐渐用于临床[2，3]，目前其应用后导致出血风险的研究相对较少，而且尚无与LMWH的对比研究[4]。本文对TKA、THA后应用FXaI与LMWH导致的出血风险进行系统分析，以期为TKA、THA后抗凝药物的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索PubMed、Web of Science、Obvid、Elsevier、the Cochrane Library，英文检索词：total knee replace， total knee arthroplasty， TKA， anticoagulation， anticoagulant， low molecular weight heparin， LMWH， factor Xa inhibitor， FXaI。检索时限2004年1月～2014年6月。

1.2 文献筛选 通过阅读标题、摘要进行初步筛选，对潜在的合格文献进行全文阅读以确认是否符合纳入标准与排除标准。纳入标准：①研究对象年龄>18岁；②进行TKA或THA者；③对FXaI和LMWH进行对比分析的国外临床研究(分别作为FXaI组、LMWH组)；④结果中至少包括一项出血指标，即大出血(明显的急性、临床相关性出血，并伴随以下至少一个指征：Hb水平在24 h内降低≥2 g/dL；输注不少于2个单位的浓集红细胞；颅内、椎管内、眼内、心包内或腹膜后等重要部位出血；出血进入手术关节内，需要额外的手术处理或治疗；肌肉内出血伴随骨筋膜室综合征；致命性出血)、临床相关性非大出血(明显的急性、临床相关性出血，如伤口血肿、挫伤或瘀斑、胃肠道出血、咯血、血尿、鼻出血等，但没有达到大量出血的标准)、小出血(明显的临床相关性出血，但没有达到大出血或临床相关性非大量出血的标准)及总出血(包含以上三种出血)；⑤前瞻性、随机对照研究；⑥静脉造影明确无静脉血栓。排除标准：①重复发表的文献；②非随机对照研究；③非TKA或THA后抗凝对比研究；④无原始出血数据；⑤不符合统计学分析原则。

1.3 资料提取与质量评价 由1名评价者独立提取数据，2名评价者进行质量评价,如遇分歧则讨论解决。数据提取包括人口统计学资料、药物类型、药物用法用量、出血类型等。质量评价采用改良Jadad评分量表，评价内容包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、纳入与排除标准。1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.4 统计学方法 采用Revman5.2统计软件进行Meta分析。异质性检验采用Mantel-Haenszel，chisquared test法；I2≤50%，P≥0.05表明同质性较好，采用固定效应模型进行合并分析；反之则采用随机效应模型进行合并分析。结果以危险比(RR)和95%可信区间(95%CI)表示，通过漏斗图检验有无发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果及纳入文献基本情况 按照检索策略初次检索到412篇文献，通过阅读标题、摘要及全文，最终纳入10篇[5～14]，共计24 797例患者，其中FXaI组12 311例、LMWH组12 486例。2篇文献Jadad评分为4分，其余均为5分。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 大出血发生率 纳入10篇文献报道术后大出血发生率[5～14]，FXaI组为0.58%(72/12 311)，LMWH组为0.58%(72/12 486)。各研究间无异质性(P=0.19)，采用固定效应模型；结果显示，两组大出血发生率比较差异无统计学意义(RR=1.01，95%CI为0.73～1.40，P=0.93)。

2.2.2 临床相关性非大出血发生率 纳入10篇文献报道术后临床相关性非大出血发生率[5～14]，FXaI组为3.08%(379/12 311)，LMWH组为3.02%(377/12 486)。各研究间无异质性差异(P=0.17)，采用固定效应模型；结果显示，两组临床相关性非大出血发生率比较差异无统计学意义(RR=1.01，95%CI为0.88～1.16，P=0.88)。

2.2.3 小出血发生率 纳入6篇文献报道术后小出血发生率[9～14]，FXaI组为4.68%(287/6 128)，LMWH组为4.99%(314/6 286)。各研究间无异质性差异(P=0.98)，采用固定效应模型；结果显示，两组小出血发生率比较差异无统计学意义(RR=0.92，95%CI为0.79～1.08，P=0.31)。

2.2.4 总出血发生率 纳入10篇文献报道术后总出血发生率[5～14]，FXaI组为7.87%(969/12 311)，LMWH组为8.02%(1 002/12 486)。各研究间无异质性差异(P=0.22)，采用固定效应模型；结果显示，两组总出血发生率比较差异无统计学意义(RR=0.97，95%CI为0.89～1.06，P=0.51)。

2.2.5 发表偏倚 漏斗图基本对称，纳入的文献完整地出现在漏斗图上， 说明纳入研究不存在发表偏倚。

3 讨论

LMWH和FXaI已在TKA或THA后抗凝治疗中得到广泛使用，其主要不良反应均为出血。LMWH临床应用时间较久，是采用酶或化学方法将肝素降解而成，需要皮下注射使用，临床应用过程中不需要监测调节使用剂量[15，16]。但研究表明，无论术前还是术后预防使用LMWH，均会增加出血风险[17]。FXaI作为一种新近出现的选择性凝血因子Xa抑制剂，其术后抗凝的效果亦得到临床认可[18～22]。FXaI可以直接口服，并与其他药物、食物的相互作用较少，患者使用依从性较高。

本研究结果显示，两组总出血、大出血、临床相关性非大出血和小出血发生率比较均无统计学差异，说明TKA和THA后应用FXaI与LMWH抗凝治疗均可导致出血，但其出血风险比较并无统计学差异。与Russel等[23]研究结果相似。因此，临床应用这两种药物的安全性相当。从经济效益方面考虑，FXaI的价格高于LMWH，需结合患者的经济状况选择用药。

本Meta分析的不足之处在于仅从出血方面衡量两者的安全性，没有对其他不良反应进行比较，尤其是对肝肾功能的影响；考虑到10篇文献中在此方面的数据不完整且统计方法不一，故未能将其纳入分析。其次，在统计小出血数据时，纳入文献的患者例数较少，可能对该Meta分析结果产生一定影响。

总之，TKA和THA后应用FXaI与LMWH抗凝治疗的出血风险并无统计学差异，但临床上仍需更多大规模、前瞻性临床随机对照试验进一步证实。

[1] Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al. Prevention of venous thromboembolism[J]. Chest, 2008,133(6 Suppl):381-453.

[2] Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New antithrombotic drugsAmerican college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest, 2008,133(6 suppl):234-256.

[3] Ufer M. Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development[J]. Thromb Haemost, 2010,103(3):572.

[4] Hull RD, Yusen R, Bergqvist D. Assessing the safety profiles of new anticoagulants for major orthopedic surgery thromboprophylaxis[J]. Clin Appl Thromb Hemost, 2009，15(4):377-388.

[5] Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty[J]. N Engl J Med, 2008,358(26):2765-2775.

[6] Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2008,372(9632):31-39.

[7] Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J]. N Engl J Med, 2008,358(26):2776-2786.

[8] Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomisedtrial[J]. Lancet, 2009,373(9676):1673-1680.

[9] Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement[J]. N Engl J Med, 2009,361(6):594-604.

[10] Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial[J]. Lancet, 2010,375(9717):807-815.

[11] Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement[J]. N Engl J Med, 2010,363(26):2487-2498.

[12] Eriksson BI, Borris L, Dahl OE, et al. Oral, direct factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement[J]. J Thromb Haemost, 2006,4(1):121-128.

[13] Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, et al. A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement[J]. Circulation, 2006,114(22):2374-2381.

[14] Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, et al. Dose-escalation study of rivaroxaban (BAY 59-7939)-an oral, direct Factor Xa inhibitor-for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement[J]. Thromb Res, 2007,120(5):685-693.

[15] Cosmi B, Hirsh J. Low molecular weight heparins[J]. Curr Opin Cardiol, 1994,9(5):612-618.

[16] Horlocker TT. Low molecular weight heparin and neuraxial anesthesia[J]. Thromb Res, 2001,101(1):141-154.

[17] Stern SH, Wixson RL, O′Connor D. Evaluation of the safety and efficacy of enoxaparin and warfarin for prevention of deep vein thrombosis after total knee arthroplasty[J]. J Arthroplasty, 2000,15(2):153-158.

[18] Westrich GH, Haas SB, Mosca P, et al. Meta-analysis of thromboembolic prophylaxis after total knee arthroplasty[J]. J Bone Joint Surg Br, 2000,82(6):795-800.

[19] 王炜，翁习生，林进，等.单侧全膝关节置换术后依诺肝素与利伐沙班抗凝效果的随机对照研究[J].中国骨与关节外科，2012，5(3)：198-202.

[20] 王倩，王臻，郭征，等.切/刮除膝关节周围原发骨肿瘤置入假体或钢板后抗凝：利伐沙班的效果[J].中国组织工程研究，2014，18(22)：3456-3462.

[21] Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, et al. 口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班预防全膝关节置换术后患者血栓形成的效果和安全性[J].中华关节外科杂志(电子版)，2013，7(4)：98-102.

[22] 余楠生.阿哌沙班vs依诺肝素用于膝关节置换术后血栓预防：随机双盲试验[J].中华关节外科杂志(电子版)，2013，7(1)：129.

[23] Russell RD, Huo MH. Apixaban and rivaroxaban decrease deep venous thrombosis but not other complications after total hip and total knee arthroplasty[J]. J Arthroplasty, 2013,28(9):1477-1481.

朱裕昌(E-mail： 1170510913@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.24.036

R687.4

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1002-266X(2016)24-0094-03

2015-10-16)