干扰素在原发性肝癌治疗中的应用进展

程其娇，陈安海

(遵义医学院附属医院，贵州遵义563003)

干扰素在原发性肝癌治疗中的应用进展

程其娇，陈安海

(遵义医学院附属医院，贵州遵义563003)

干扰素(IFNs)是一种具有抗病毒、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡等作用的细胞因子，临床上被广泛用于抗病毒治疗。近年研究发现，IFNs有预防病毒性肝炎相关肝癌发生及肝癌术后复发、转移的作用。本文就IFNs在预防病毒性肝炎相关肝癌的发生及术后复发、转移中的作用机制作一综述。

原发性肝癌；干扰素；细胞凋亡；复发；转移

原发性肝癌(简称肝癌)恶性程度高，患者预后差，5年生存率极低[1]。肝癌起病隐匿，早期临床表现无特异性，大多数患者确诊时已处于中晚期。对于早期明确诊断者手术切除、微创治疗有一定效果，但术后复发及转移率较高。干扰素(IFNs)是1957年Isaacs等在研究流感病毒干扰现象时首次发现的，是一种具有广泛生物学活性的免疫细胞因子。研究发现，IFNs不仅具有抗病毒作用，还具有抑制细胞分裂、调节免疫等多种生物学作用[2]。根据分泌细胞、基因序列和氨基酸组成将IFNs分为三大类，Ⅰ类包括IFN-α、IFN-β，Ⅱ类为IFN-γ，Ⅲ类为IFN-λ。近年研究发现，IFNs对病毒性肝炎相关肝癌具有一定治疗效果。本文结合文献就IFNs在病毒性肝炎相关肝癌中的治疗作用及机制作一综述。

1 IFNs在病毒性肝炎相关肝癌中的应用

1.1 抑制慢性病毒性肝炎病情进展 病毒性肝炎是肝癌发生的重要危险因素，尤其与乙肝、肝硬化、肝癌的递进发展关系密切。目前对引起病毒性肝炎和促进肝癌发生的机制尚不清楚，可能与病毒基因组整合入宿主肝细胞基因组引起遗传学改变等相关。因此推测，抗病毒治疗用于预防慢性病毒性肝炎相关肝癌可能有效。IFNs有抑制病毒复制作用，可通过与细胞膜上的IFNs受体结合诱生多种抗病毒蛋白(如蛋白激酶、磷酸二酯酶等)，阻碍病毒核酸及蛋白的合成而发挥抗病毒作用[3]。IFNs在病毒性肝炎治疗中的效果已得到证实。如舒雪保[4]研究发现，IFNs治疗慢性乙肝1、3、6个月时，患者HBsAg转阴率、HBV-DNA转阴率和HBeAg血清转换率均优于普通保肝药；王典[5]采用IFNs治疗慢性病毒性肝炎，治疗期间患者Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白及透明质酸酶等多项肝纤维化指标变化均明显低于对照组。上述短期IFNs治疗乙肝在预防其发展为肝硬化、肝癌中有一定效果，但其长期疗效尚存在争论。Seo等[6]将这些争议归结为不可避免的局限性比较研究，主要包括不同基准特征研究和适度抑制乙肝病毒复制的IFNs相对核苷及其类似物研究。

1.2 抑制肝癌术后复发、转移 肝癌术后复发率高达60%。术后3年复发率为40%～50%，5年复发率为60%～70%，甚至更高，而肝内复发是大多数肝癌患者手术治疗后致死的主要原因[7，8]。Sun等[9]研究发现，IFN-α能够减少乙肝相关肝癌患者的术后复发。近年随着对IFNs研究的不断深入，IFNs用于预防肝癌切除术后和消融术后复发的报道不断增多。如Zuo等[10]研究发现，经导管动脉化疗栓塞(TACE)联合IFN-α治疗乙肝后原发性肝癌，患者的总生存率比单独使用TACE者明显延长，复发率亦明显降低。国内刘建平等[11]亦有类似报道。Tsujita等[12]报道，IFNs能降低丙肝后肝癌的复发率。IFNs降低术后复发、转移率的具体机制仍不明确，有待于进一步研究证实。

2 IFNs治疗肝癌的作用机制

2.1 影响细胞周期 肿瘤生长快的原因主要是由于癌细胞的无限制增殖，且其细胞周期缩短，细胞死亡相对或绝对减少。IFNs主要通过诱导细胞凋亡和抑制肝癌细胞周期相关蛋白表达等抑制肿瘤细胞增殖。Maeda等[13]研究发现，IFN-α在细胞周期G0/G1期通过依赖INFAR2信号传导通路(JAK/STAT)诱导细胞凋亡，证实G0/G1轴系可激活肝癌细胞，使其在S/G2/M期凋亡，这为G0/G1期细胞死亡做准备。这是目前第一个证明IFN-α抗癌作用机制的研究。近年研究还发现，IFN-γ可通过增加Cip/CKIs家族相应蛋白的表达而抑制癌细胞增殖，如p21抑制Cyclin E；CDK2复合物的激活，阻滞细胞G1期和S期而发挥抗肿瘤作用[14]。INF-γ还可通过下调c-myc、增加Mad1表达等影响细胞周期变化、抑制癌细胞增殖[15，16]。

2.2 诱导细胞凋亡 细胞凋亡是由基因严密调控细胞主动参与的一种程序性死亡，以清除体内衰老、损伤、多余的细胞。与细胞凋亡相关的基因主要包括抑制凋亡基因和促进凋亡基因。作为主要促进细胞凋亡的bax基因，通过抵消抑制凋亡基因bal-2的调节来发挥细胞凋亡的正反馈调节作用[17]。有研究发现，采用不同浓度IFNs处理肝癌细胞CBRH-7919，随着作用时间的延长，肝癌细胞可出现核固缩、核溶解及核碎裂等一系列较为经典的连续性细胞凋亡过程以及bax蛋白表达明显增加，IFNs诱导肝癌细胞凋亡的机制可能与其上调促进细胞凋亡基因bax蛋白表达，进而加强自身机体对肝癌细胞的凋亡作用有关[18]；IFN-γ通过与膜受体INFGR1/2结合，激活JAK-STAT1信号通路，从而诱导caspase-1生成，同时上调p53和p21，抑制细胞G1/S期转换而促进细胞凋亡[19]。Herzer等[20]发现，IFN-α对肝癌细胞株的生长抑制作用，不仅需要PML-NB的感应，还需要肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)在mRNA和蛋白水平上的表达，RNAi沉默所致的PML在肝癌细胞中表达下调，从而抑制了TRAIL的表达，阻碍IFN-α诱导细胞凋亡，证实了TRAIL在肝癌中作为一种新型PML调节细胞凋亡的下游转录靶点，也揭示了PML和TRAIL对IFN-α在肝癌中调节细胞凋亡与肿瘤细胞p53的表达密切相关。

2.3 抗肿瘤血管生成 肝癌组织中新生血管形成与原发性肝癌的侵袭、转移及术后复发有关；血管生成因子[如血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)等]在血管形成方面扮演着重要角色。有研究证实，IFNs可通过下调VEGF和抑制HGF表达，发挥抗肿瘤血管形成作用[21]；转录因子Sp1在肿瘤组织中有异常表达和活化，可参与肿瘤的发生、发展及转移[22]。近年研究发现，Sp1可通过与VEGF启动子特异性结合，导致VEGF下游基因过度表达，从而上调VEGF，增强肿瘤血管生成，促进癌细胞的侵袭和转移[23]；IFN-α可下调肝癌细胞株MHCC97H中Sp1的活性及磷酸化水平[24]。以上研究说明，IFNs可能通过影响肝癌组织Sp1的表达和活性，间接下调VEGF表达，发挥抑制血管生成作用。因此，在一定程度上Sp1可作为预测IFN-α治疗肝癌效果的指标。

2.4 其他 ①干扰素刺激基因15(ISG15)：ISG15是一种类泛素蛋白基因，受IFN-α转录的调节。研究发现，ISG15异常表达可增加整体蛋白泛素化，通过上调肿瘤抑癌基因蛋白表达促进肝癌细胞凋亡[25]。但Li等[26]研究认为，ISG15能够引发肝癌细胞的增殖和转移。上述研究对ISG15治疗肝癌的作用存在争议。有待进一步设计更加严谨的实验加以证实。②免疫调节：晚期原发性肝癌患者病情进展迅速，与机体免疫损伤有着密切关系。IFNs作为一种重要的免疫调节剂，早期研究证实其可通过促进癌细胞表面主要组织相容性复合体表达，提高Th细胞、APC以及CTL等靶细胞对癌细胞的识别作用，减弱癌细胞逃避机制而发挥抗肿瘤作用[27，28]。近年黄得校等[29]采用大剂量IFNs联合TACE治疗肝癌，患者血清T细胞亚群明显升高，如CD3+、CD4+、NK细胞比例等。由此推测，IFNs可加速人NK细胞增殖，从而增强NK细胞与靶细胞的黏合，直接非特异性地溶解肿瘤细胞。

综上所述，IFNs可通过抑制病毒复制及肝细胞纤维化控制慢性病毒性肝炎病情进展；通过诱导细胞凋亡、影响细胞周期和抑制肿瘤血管形成等降低肝癌患者术后复发及转移，有望成为一种新型的抗肿瘤药物。

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贵州省科技计划课题(黔科合SY字[2011]3056号)。

陈安海(E-mail： 490027214@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.24.040

R735.7

A

1002-266X(2016)24-0103-03

2015-12-01)