代谢综合征及其相关因素与膀胱癌关系的研究进展

王一，韩婧，邢庆菲

(天津医科大学第二医院，天津300211)

代谢综合征及其相关因素与膀胱癌关系的研究进展

王一，韩婧，邢庆菲

(天津医科大学第二医院，天津300211)

代谢综合征是心血管疾病和2型糖尿病等一系列危险因素的综合，包括中心性肥胖、糖耐量异常、高血压等。大量流行病学调查显示，代谢综合征及代谢相关因素与多种肿瘤的发生、发展密切相关。本文分析了代谢综合征及其相关因素与膀胱癌的关系。

膀胱癌；代谢综合征；糖尿病；肥胖

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，基因突变、环境因素及饮食等在其发生、发展过程中具有重要作用[1，2]。代谢综合征是指人体蛋白质、脂肪、碳水化合物等发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，近年来其发病率逐年升高，而其代谢相关因素(肥胖、糖尿病、血脂异常、高血压等)已成为当前威胁人类健康的公共卫生问题之一[3]。流行病学调查显示，代谢综合征及其相关因素与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关，如前列腺癌、肝癌、直肠癌等[4～6]。研究发现，上述因素亦可增加膀胱癌的发病风险[7]，近年来受到广泛关注。本文结合文献就代谢综合征及其相关因素与膀胱癌关系的研究进展作一综述。

1 代谢综合征的定义及诊断标准

代谢综合征是以中心性肥胖、糖尿病或糖调节受损、高血压、血脂异常为主要临床表现，以胰岛素抵抗为共同病理生理基础，以多种代谢性疾病合并出现为临床特征的一组临床症候群。代谢综合征最早在1988年被Reaven等描述为“X综合征”，其最基本的特征是胰岛素抵抗。近年来随着对代谢综合征研究的深入，发现其发病涉及多种机制，如胰岛素及胰岛素受体信号通路、胰岛素样生长因子-1及其受体与胰岛素样生长因子-1结合蛋白相互作用、胰高血糖素介导的激素样作用等，但中心环节是胰岛素抵抗所致的高胰岛素血症。由于胰岛素抵抗临床不易被监测，故腹部肥胖、血脂异常、高血压以及葡萄糖调节异常等都被纳入其诊断标准中[8]。1998年WHO对其诊断标准进行修订：葡萄糖调节异常和(或)超高胰岛素血症(空腹血糖≥110 mg/dL；餐后血糖>140 mg/dL)，合并以下两项及以上即可诊断为代谢综合征：①血压≥140/90 mmHg；②TG≥150 mg/dL，HDL-C男性<35 mg/dL、女性<39 mg/dL；③腹部肥胖，腰臀比男性>0.90、女性>0.85和(或)BMI≥30；④尿微量蛋白≥20 μg/min。

2 代谢综合征与膀胱癌的关系

越来越多的研究表明，代谢综合征与多种肿瘤的发生、发展密切相关，如肝癌、胰腺癌、胃癌等。有研究发现，异常代谢状态及其产生的一系列细胞因子，在肿瘤细胞的形成及恶性转换过程中发挥重要作用[6～8]。但目前关于代谢综合征与膀胱癌关系的研究较少。Haggstrom等[9]研究表明，代谢综合征能够增加男性罹患膀胱癌的风险，但并不增加女性的患病风险。邢庆菲等[10]研究证实，膀胱癌组织病理分级和分期与代谢综合征有关，而糖尿病、肥胖亦与膀胱癌组织病理分级、分期有关。目前关于代谢综合征相关因素与膀胱癌关系的研究较少，其具体作用机制尚未阐明或存在争议。

2.1 肥胖与膀胱癌的关系 BMI是衡量肥胖等级的常用指标，WHO分级标准认为，BMI≥30即为肥胖。流行病学调查显示，肥胖与心血管疾病、糖尿病和其他疾病密切相关。近年研究还发现，肥胖与多种肿瘤的发生、发展及预后有关。目前，肥胖相关肿瘤的生物学机制并不十分明确。脂肪组织增多可导致血浆VEGF、FGF2水平升高，刺激上皮细胞增殖；脂肪组织还可分泌瘦素，促进血管生成，亦能促进肿瘤的发展[11]。肥胖促进肿瘤的发生、发展可能与胰岛素抵抗、胰岛素样生长因子1上调有关。胰岛素样生长因子1能够刺激细胞增殖、抑制细胞凋亡，继而形成恶性肿瘤[12]。Kluth等[13]报道，肥胖的膀胱癌患者肿瘤复发、进展及病死率均高于体型正常患者。Wyszynski等[14]研究发现，肥胖的膀胱癌患者复发率是体型正常患者的2倍。一项涉及38 072例膀胱癌患者的Meta分析显示，肥胖与膀胱癌的发生呈线性相关，但肥胖与膀胱癌临床分期及预后的确切关系尚不清楚，需进一步或更大样本量研究证实[15]。目前的研究表明，肥胖与膀胱癌的复发存在一定联系，但其在膀胱癌发生、发展中的作用及机制尚不十分明确。

2.2 糖尿病与膀胱癌的关系 糖尿病是世界范围内的健康问题，可引起许多严重的急慢性并发症。许多研究证实，2型糖尿病可增加各种癌症的发病风险[16]；2型糖尿病与肿瘤的关系可能与高血糖相关的高胰岛素血症、胰岛素抵抗、慢性炎症和氧化应激等有关。但目前血糖控制不佳及糖尿病相关性异常(如高胰岛素血症引起的胰岛素抵抗等)能否导致肿瘤发生尚不清楚。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)是卡介苗抑制膀胱肿瘤的直接效应分子，能够选择性地诱导肿瘤细胞发生凋亡，而对正常细胞无毒副作用。张涛等[17]研究证实，二甲双胍可增强膀胱癌5637细胞对TRAIL诱导凋亡的敏感性，其机制可能与二甲双胍下调c-FLIPL的表达有关。有学者报道，2型糖尿病与膀胱癌的发生密切相关，是膀胱癌进展的独立危险因素，且与肿瘤组织病理分期及患者预后相关[18]。有研究还发现，合并糖尿病的男性膀胱癌患者病死率明显升高[19]。最近的一项Meta分析显示，糖尿病与膀胱癌的病死率相关[20]。总之，糖尿病与膀胱癌的发生、发展有关，但其如何参与膀胱癌的病理生理过程目前尚不完全清楚。

2.3 高血压与膀胱癌的关系 有研究表明，高血压和肿瘤存在一定联系。ROS系统引起的DNA损伤被认为是引起肿瘤的主要因素。高血压可通过氧化应激介导的凋亡通路引起DNA损伤，继而导致肿瘤的发生，但其具体机制尚不完全清楚或存在争议。Stocks等[21]研究发现，血压升高可增加肿瘤的发生风险，这种关系在男性中更明显。多种降压药的应用亦可增加癌症的发病风险，但这些研究样本量小、随访时间短或存在病例选择偏倚，结论不一定可信。Bangalore等[22]通过Meta分析发现，不同降压药物对癌症发生或死亡风险的影响并无不同。Deckers等[23]研究亦发现，高血压并不增加患者罹患癌症的风险，二者无相关性。高血压或降压药物对膀胱癌的发生和死亡的影响目前亦不明确且存在争议。总之，二者的关系尚需进一步研究阐明。

2.4 血脂异常与膀胱癌的关系 血脂异常是脂质代谢障碍的主要表现，可导致冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病。近年研究发现，胆固醇水平与癌症相关。Strohmaier等[24]研究证实，总胆固醇水平与某些肿瘤的发生风险降低有关，如肝癌、胰腺癌等。目前，血脂异常与膀胱癌关系的报道较少。Zhang等[25]研究表明，长期使用他汀类药物与膀胱癌的发病风险增加有关。也有研究认为，他汀类药物并不增加膀胱癌的发生风险。肌层浸润性膀胱癌根治性切除后，应用他汀类药物并未增加疾病复发率及病死率。因此，血脂异常是否与膀胱癌有关尚需进一步研究。

总之，我们认为代谢综合征可能与膀胱癌的发生有关，但二者的关系尚需进一步研究证实。目前对代谢相关因素与膀胱癌的关系往往是单独评估，结论存在争议，有待于进一步研究论证。

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