来那度胺治疗多发性骨髓瘤异基因造血干细胞移植后cGVHD 1例并文献复习

隋伟薇，邹德慧，徐燕，安刚，邓书会，赵耀中，邱录贵

(中国医学科学院血液病医院，天津300020)

来那度胺治疗多发性骨髓瘤异基因造血干细胞移植后cGVHD 1例并文献复习

隋伟薇，邹德慧，徐燕，安刚，邓书会，赵耀中，邱录贵

(中国医学科学院血液病医院，天津300020)

目的 探讨来那度胺治疗多发性骨髓瘤异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后出现激素耐药慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的临床效果。方法 回顾1例接受来那度胺治疗的多发性骨髓瘤allo-HSCT后激素耐药cGVHD患者的临床资料，并复习相关文献。结果 患者男，45岁，明确诊断为多发性骨髓瘤IgD-λ ⅢA期(D-S)Ⅲ期(ISS)，给予allo-HSCT治疗后出现cGVHD，并反复加重；给予糖皮质激素治疗，出现耐药；allo-HSCT后32个月复发，给予来那度胺及小剂量地塞米松(Rd方案)治疗，4个疗程后，cGVHD病情未再加重。患者目前应用Rd方案16个疗程，血象无明显抑制，血清蛋白电泳和免疫固定电泳均阴性，骨髓残留病监测未见异常浆细胞，STR为供者带型，疾病处于完全缓解状态。结论 来那度胺治疗多发性骨髓瘤allo-HSCT后激素耐药cGVHD的效果较好，未见骨髓抑制等毒性作用。

多发性骨髓瘤；异基因造血干细胞移植；慢性移植物抗宿主病；来那度胺

来那度胺为新一代免疫调节剂，可对免疫系统各个环节进行调节[1]，其免疫调节作用是沙利度胺的50～2 000倍。目前，沙利度胺广泛应用于糖皮质激素耐药的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的治疗，但来那度胺对cGVHD的治疗效果报道较少。本研究回顾1例接受来那度胺治疗的多发性骨髓瘤异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后出现激素耐药cGVHD患者的临床资料，现将治疗过程及结果报告如下并复习相关文献。

1 病例资料

患者男，45岁。2010年10月31日因“乏力、发热、咳嗽、咳痰3个月余”在当地医院诊断为多发性骨髓瘤IgD-λ ⅢA期(D-S)Ⅲ期(ISS)，予BD方案治疗4个疗程达部分缓解(PR)。为进一步诊治遂来我院，入院后确诊为多发性骨髓瘤IgD-λ ⅢA期(D-S)Ⅲ期(ISS)。经治疗仍PR，预后高危，适宜行造血干细胞移植治疗。与胞姐HLA配型结果为8/10位点相合，供者不合位点为纯合子。给予BCD+T方案治疗2个疗程，评价疗效达接近完全缓解(nCR)；进一步给予VDT-PACE方案动员治疗，并采集足够自体外周血干细胞备用。自2011年2月24日开始应用马利兰(Bu)+ 马法兰(Mel)预处理，

3月2、3日回输同胞供者异基因外周造血干细胞333 mL、单个核细胞8.56×108/L、CD34+细胞2.06×106/L，输注过程顺利。给予环孢素A(CsA)、甲氨蝶呤(MTX)、吗替麦考酚酯(MMF)和万珂联合预防移植物抗宿主病(GVHD)。allo-HSCT后骨髓抑制期出现发热、咽痛、口腔溃疡、腹痛、腹泻，先后予舒普深、美平、利奈唑胺、卡泊芬净等对症治疗，发热、咽痛、腹痛、腹泻症状消失，体温恢复正常。移植12天脱离血小板输注；27天出现黄疸、表皮松解剥脱，给予加强保肝退黄并联合甲强龙减轻急性GVHD反应；33天血小板、血红蛋白明显下降，黄疸仍持续升高，表皮剥脱无明显改善，并开始依赖血小板输注；45天骨髓涂片示三系增殖骨髓象，VNTR为供者带型，染色体FISH：XX 100%，给予血小板生成素(TPO)和球蛋白治疗，黄疸逐渐消退，复查肝功能正常，皮肤剥脱缓解，疗效达完全缓解(CR)状态；allo-HSCT后3个月骨髓涂片示三系增殖活跃，VNTR为供者带型，病情稳定，遂出院。院外继续服用CsA和强的松预防cGVHD，每3个月复诊1次。allo-HSCT后8个月，患者开始出现反复口腔溃疡、食欲减低、进食量减少，口腔溃疡拭子培养未见异常菌群，排除真菌感染，考虑为cGVHD，给予大剂量激素联合CsA治疗，病情好转，但仍有反复；出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻，止泻治疗后腹泻好转，再次加用大剂量激素(甲强龙1 mg/kg)，呕吐缓解、恶心减轻，查体见口腔大面积溃疡、舌体表面小水泡，考虑存在局限性cGVHD表现。调整免疫抑制剂为MMF联合甲强龙，口腔溃疡无好转，双手指甲出现“灰指甲”样改变。考虑口腔溃疡、双手指甲改变与局限性cGVHD有关，调整免疫抑制剂，加服MTX，并放缓甲强龙减量速度；期间多次复查M蛋白定量未见异常，骨髓活检及流式残留病监测未见异常浆细胞，VNTR为供者带型，仍处于CR状态。allo-HSCT后12个月，患者食欲仍不佳，恶心、进食后腹胀，无腹痛、腹泻，口腔溃疡自觉减轻，无关节疼痛及双眼不适，双手食指和中指指甲基本恢复，双拇指指甲仍发育不良；激素停用，继续服用MMF和MTX治疗cGVHD。allo-HSCT后16个月，复诊血常规、电解质、血脂和肝、肾、心功能等未见明显异常，骨髓流式残留病监测未见异常浆细胞，VNTR为供者带型，仍处于CR状态；口腔反复溃疡，程度较前略减轻；给予BD方案治疗，MMF缓慢减量。allo-HSCT后24个月，患者出现双眼不适、结膜充血、流泪、分泌物较前减少，视物不清，考虑为白内障。allo-HSCT后32、33个月连续复查血清，免疫固定电泳均可见IgD单克隆成分，血清蛋白电泳仍未见M峰，骨髓残留病监测未见异常浆细胞，VNTR为供者带型，结合病史综合考虑病情有进展趋势，改用来那度胺联合小剂量激素方案(Rd方案)治疗。具体用法：来那度胺25 mg/d，连续口服21天、停10天(1个疗程)。4个疗程后复查免疫固定电泳转为阴性，cGVHD病情未再加重，食欲逐渐恢复如常，口腔溃疡渐愈，体质量稳定回升。患者目前应用Rd方案16个疗程，血象无明显抑制，无其他特殊不适，精神、饮食可，二便正常。复查血清蛋白电泳和免疫固定电泳均阴性，骨髓残留病监测未见异常浆细胞，STR为供者带型，疾病仍处于CR状态。

2 讨论

allo-HSCT后发生cGVHD的概率较高，患者通常在移植后6个月内出现症状。高危、激素治疗无效的cGVHD患者5年生存率为30%～40%，低危、激素治疗有效者5年生存率为70%～80%[2]。药物干预可预防allo-HSCT 后急性GVHD的发生，但是无法预防cGVHD的发生。目前用于防治GVHD的药物有40余种，包括西罗莫司、MMF、MTX、单克隆抗体、喷司他丁、伊马替尼、体外光照、低剂量IL-2等，但均缺乏规范性用药方案及确切的疗效评价标准；强的松联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂是目前cGVHD标准的初始治疗方案，但仅对50%的患者有效[3]，且无标准的后续治疗方案。

免疫调节剂如沙利度胺、帕马度胺，主要通过降低TNF-α水平，T细胞协同刺激产生IL-2、IFN-γ，抑制其他细胞因子(如IL-1β、IL-6、IL-12)的产生，下调参与白细胞迁移的细胞表面黏附分子，抗血管生成等机制发挥作用[4]。Linhares等[5]报道，沙利度胺治疗初始无效(糖皮质激素耐药)cGVHD患者的CR率为19%，PR率为21%，整体反应率为40%；但该研究样本量小，疗效标准不统一。且沙利度胺的毒副作用较大，主要为中性粒细胞减少症、镇静和周围神经病变。

来那度胺是新一代免疫调节剂，除与传统化疗药物相同的作用机制外，还具有独特的双重作用机制：一方面通过肿瘤杀伤作用直接作用于肿瘤细胞，导致肿瘤细胞死亡；另一方面通过免疫调节作用，增强免疫系统功能，发挥抗肿瘤作用。研究显示，来那度胺可促进底物衔接蛋白CRBN介导的IKZF1和IKZF3泛素化和降解，发挥抗肿瘤作用[6]；抑制炎症因子分泌，抑制IL-6与骨髓瘤细胞及IL-6与骨髓间充质细胞间的相互作用，促进人外周血单核细胞分泌抗炎因子IL-10，进而促进骨髓瘤细胞凋亡。来那度胺作用于T细胞上的B7-CD28共刺激信号途径，促进Th1细胞分泌IFN-κ和IL-2，增强初始T细胞增殖和NK细胞介导及抗体依赖细胞介导的细胞毒作用[7]，从而间接杀死多发性骨髓瘤细胞。因此，来那度胺有可能用于治疗GVHD。但来那度胺具有骨髓毒性，可导致骨髓功能障碍，限制了其临床应用。硼替佐米可减轻来那度胺对免疫系统的毒性作用，特别是对于急性GVHD患者[8,9]。目前关于来那度胺治疗或预防cGVHD的相关研究较少，关于低剂量来那度胺治疗或预防cGVHD的有效性尚无相关研究。两项全球关键性Ⅲ期临床试验(MM-009和MM-010)证实，来那度胺联合地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤具有疗效确切、给药方式便捷的优势，正逐渐成为这类患者更佳的治疗选择[10,11]。allo-HSCT后复发的多发性骨髓瘤患者接受来那度胺单药或来那度胺联合地塞米松作为挽救治疗方案，治疗有效率为83%、CR率为29%[12]，提示来那度胺治疗allo-HSCT后复发的多发性骨髓瘤有效。复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行allo-HSCT 3年后出现免疫固定电泳阳性提示病情有复发趋势，此时建议口服来那度胺控制反复发生的cGVHD，提高生活质量[13～15]。

本例为典型allo-HSCT后发生激素耐药cGVHD的多发性骨髓瘤患者，给予来那度胺联合小剂量激素治疗后，cGVHD症状明显缓解，未见骨髓毒性作用；提示来那度胺治疗allo-HSCT后发生激素耐药cGVHD的多发性骨髓瘤效果较好，但其长期疗效及其毒性作用有待进一步观察。

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卫生部卫生行业科研专项项目(201202017)；天津市科技计划项目(12ZCDZSY17600)。

邱录贵(E-mail: drqiu99@medmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.24.031

R733.3

B

1002-266X(2016)24-0081-03

2015-11-21)