晚期肺腺癌培美曲塞联合顺铂化疗后应用培美曲塞同药维持治疗的临床疗效

马汉宸，隋东昕，徐少华

(山东大学第二医院，济南 250033)



晚期肺腺癌培美曲塞联合顺铂化疗后应用培美曲塞同药维持治疗的临床疗效

马汉宸，隋东昕，徐少华

(山东大学第二医院，济南 250033)

目的探讨晚期肺腺癌患者培美曲塞联合顺铂化疗后应用培美曲塞同药维持治疗的临床疗效和不良反应。方法 选取住院治疗的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者68例，随机分为观察组45例和对照组23例。患者均已采取4个周期的培美曲塞联合顺铂方案化疗且病情得到控制。两组均予营养支持、缓解肿瘤相关症状、心理辅导及满足精神需求等最佳支持关怀治疗。在此基础上，观察组给予培美曲塞500 mg/m2静脉滴注维持治疗，1次/d，21 d为1个周期，治疗4个周期。观察两组客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及不良反应情况。两组均治疗至病情进展或出现不能耐受的不良反应，治疗结束时比较两组无进展生存期(PFS)。结果 4个周期治疗后，观察组ORR为35.56%、DCR为82.22%，对照组ORR为4.34%、DCR为17.39%；两组ORR、DCR比较差异有统计学意义(P均<0.05)。观察组PFS为(5.3±1.24)月、对照组为(2.4±1.08)月，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组主要不良反应为疲乏和骨髓抑制，患者均可耐受。结论 晚期肺腺癌患者培美曲塞联合顺铂化疗后培美曲赛同药维持治疗能够控制病情进展，延长PFS。

肺肿瘤；肺腺癌；培美曲赛；顺铂；维持治疗

原发性肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率、病死率居恶性肿瘤之首[1]。国外统计显示，约50%以上的肺癌患者在初诊时已处于病程晚期，因肿瘤发生远处转移而丧失手术治疗机会[2]，因此化疗是晚期肺癌患者整个治疗体系中的重要组成部分。含铂类药物联合化疗方案是晚期肺癌患者的主要治疗手段，目前推荐一线标准化疗疗程为4～6个周期，一线治疗疗程结束后疾病得到控制的患者可选择维持治疗。维持治疗作为晚期肺癌的一种治疗策略已应用于临床，旨在控制疾病进展，延长患者的生存时间，提高其生活质量[3]。常见的维持治疗药物为多西他赛、培美曲塞、吉西他滨及分子靶向药物等[4，5]。近年来，我们对培美曲塞同药维持治疗晚期肺腺癌患者的疗效及不良反应进行了观察。

1　资料与方法

1.1临床资料选取2014年2月～2015年2月经病理学检查证实晚期肺腺癌患者68例，男42例、女26例，年龄49～70岁；TNM分期：ⅢB期35例、Ⅳ期33例。入选标准：临床分期均为ⅢB或Ⅳ期，有可测量病灶；均已行4周期培美曲赛联合顺铂方案化疗，且病情稳定(完全缓解、部分缓解或稳定)；美国东部肿瘤协作组体力状况评分0～2分；血常规、肝肾功能、心电图检查结果正常，无化疗禁忌。68例患者随机分为对照组23例、观察组45例，两组临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究排除合并心肺疾病等严重并发症患者以及死于晚期肺癌以外的其他疾病或意外事件患者。

1.2治疗方法 两组均给予最佳支持关怀治疗，包括营养支持、缓解肿瘤相关症状、心理辅导及满足精神需求等治疗措施。在此基础上，观察组给予培美曲塞500 mg/m2静脉滴注维持治疗，1次/d，21 d为1个周期。维持治疗前1 d给予地塞米松4 mg/次口服，2次/d，连服3 d；维持治疗前1周给予叶酸400 μg/d口服，直至维持治疗结束后21 d停药；维持治疗前1周给予维生素B121 000 μg 肌内注射，每3个周期注射1次。两组患者治疗至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

1.3疗效判定及相关指标观察4个周期治疗后，根据WHO实体瘤疗效评价标准(1979年)判定疗效。完全缓解(CR)：影像学检查原可测量病灶均消失，持续4周以上；部分缓解(PR)：与原基线检查比较病灶缩小≥50%，单径可测量病灶各病灶最大径之和减小>50% ，持续4周以上；稳定(SD)：双径可测量病灶各病灶最大两垂直径乘积之和增大<25%或减少<50%，单径可测量病灶各病灶最大径之和增大<25%或减少<50% ，持续4周以上；进展(PD)：至少有一个病灶或所有病灶增大≥25%，或出现新病灶。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总病例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总病例数×100%。记录患者从维持治疗到疾病进展或出现不能耐受的不良反应的时间，即无进展生存期(PFS)。治疗过程中检测患者血常规、肝肾功能，同时记录观察组药物不良反应。不良反应按美国国立癌症研究所常见毒性分级标准分为Ⅰ～Ⅴ级，Ⅲ～Ⅴ级为重度不良反应。

2　结果

2.1两组近期疗效比较4个周期维持治疗后，两组均无CR病例；观察组PR 16例，SD 21例，ORR为35.56%，DCR为82.22%；对照组PR 1例，SD 4例，ORR为4.34%，DCR为17.39%。两组ORR、DCR比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。

2.2两组PFS比较观察组PFS为(5.3±1.24)月、对照组为(2.4±1.08)月；两组PFS比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3观察组不良反应发生情况观察组维持治疗期间发生疲乏10例、骨髓抑制8例、肝损害7例、胃肠道反应7例、皮疹5例、末梢神经炎3例、黏膜炎2例，均为Ⅰ～Ⅱ级毒性反应，经对症处理后均恢复正常。

3　讨论

肺腺癌是临床常见的非小细胞肺癌。近年来，随着肺癌分子遗传学研究的进展，尤其是分子靶向药物的临床应用，晚期肺腺癌患者的生存时间得到显著延长。对于晚期肺腺癌患者，尤其是表皮生长因子受体敏感基因突变和间变性淋巴瘤激酶融合基因突变阴性的患者，含铂两药方案的全身化疗仍是首选的治疗方案[6]。研究表明，一线含铂两药方案化疗4～6个周期后，继续延长化疗周期数不仅不能延长患者生存时间，反而由于化疗药物的累积毒性导致患者难以耐受进一步治疗[7]。因此，2003年美国临床肿瘤学会指南推荐针对晚期非小细胞肺癌的一线化疗方案不宜超过6个周期[8]。既往多数患者在一线化疗结束后进入临床随访观察期，直至疾病进展进行二线治疗。研究显示，30%～50%的患者一线化疗结束后失去接受二线治疗的机会，主要原因是疾病进展加快或不能耐受后续治疗[9]。因此，一线化疗方案结束后疾病控制(完全缓解、部分缓解或稳定)的患者，可选择进行维持治疗，以延缓疾病进展，提高生存期。按照是否沿用一线化疗方案中的药物，维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗。

培美曲塞是一种多靶点抗叶酸代谢类抗癌药物，进入细胞后转化为多谷氨酸的形式，能不同程度地抑制体内胸苷酸合成酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶和二氢叶酸还原酶等多种酶活性，阻断嘌呤和嘧啶合成，进而对癌细胞的有丝分裂及DNA的复制过程产生影响，从而抑制肿瘤细胞增殖[10，11]。目前，培美曲塞已获批应用于局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌的一线和维持治疗[12，13]。Ciuleanu等[14]证实了培美曲塞维持治疗在非小细胞肺癌患者中的疗效，尤其是非鳞癌非小细胞肺癌患者获益更大。该随机、双盲、Ⅲ期临床试验将663例ⅢB或Ⅳ期患者随机分为培美曲塞组和安慰剂组，患者均行4个周期一线含铂两药方案化疗且病情无进展。结果显示，培美曲塞维持治疗组与安慰剂组相比显著延长PFS和总生存期(OS)。在非鳞癌亚组中，培美曲塞维持治疗组的PFS及OS获益更加明显，而鳞癌亚组中PFS及OS未见延长。不良反应方面，维持治疗组主要的不良反应是疲乏、中性粒细胞减少和贫血，无药物相关性死亡的报道。有研究者将培美曲塞联合顺铂化疗4个周期后培美曲塞同药维持治疗组和安慰剂组进行比较，结果显示晚期非鳞非小细胞肺癌患者一线化疗后应用培美曲塞同药维持治疗使患者在PFS和OS方面获益，而药物相关严重不良反应发生率为8.9%，仅有5.3%的患者因药物相关毒性反应退出治疗，说明培美曲塞维持治疗的耐受性良好[15]。另有研究者比较东西方人群应用维持治疗的差异，结果支持培美曲塞维持治疗适用于晚期非鳞癌非小细胞肺癌的东方人群[16]。我们研究结果显示，一线化疗后疾病控制者应用培美曲塞同药维持治疗能够延长晚期肺腺癌患者无进展生存期，延缓疾病进展；培美曲塞维持治疗常见不良反应为疲乏、骨髓抑制、胃肠道反应及肝功损害，均为Ⅰ～Ⅱ度，患者可耐受，不影响治疗。

综上所述，培美曲塞同药维持治疗晚期肺腺癌患者疗效确切。晚期肺腺癌患者，尤其是对化疗耐受差的老年患者，一线含铂两药方案化疗后疾病控制可选择应用培美曲塞维持治疗。但是，临床上并非所有患者均能在维持治疗中获益。至于哪些患者适合维持治疗、如何选择合适药物进行维持治疗以及是否存在相关的分子指标预测维持治疗的疗效，均需要在以后的临床工作中进一步研究。

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