尼妥珠单抗靶向治疗联合放化疗对晚期非小细胞肺癌近期疗效及外周血淋巴细胞亚群的影响

杨现松

(青岛市肿瘤医院，山东青岛 266042)



尼妥珠单抗靶向治疗联合放化疗对晚期非小细胞肺癌近期疗效及外周血淋巴细胞亚群的影响

杨现松

(青岛市肿瘤医院，山东青岛 266042)

目的探讨尼妥珠单抗靶向治疗联合放化疗对晚期非小细胞肺癌的近期疗效及外周血淋巴细胞亚群的变化。方法 选取72例晚期非小细胞肺癌患者，根据随机数字表法分为观察组和对照组，每组36例。对照组采用放化疗方案，观察组在此基础上联合尼妥珠单抗靶向治疗。观察两组治疗后的临床疗效、不良反应及外周血淋巴细胞亚群变化。结果治疗12周，观察组总有效率为80.56%(29/36)，对照组为47.22%(17/36)，观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。观察组外周血CD4+为(35.44±3.45)%、CD8+为(32.45±3.02)，对照组外周血CD4+为(29.43±3.32)%、CD8+为(38.87±3.84)%，两组比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。两组不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05)。结论 尼妥珠单抗靶向治疗联合放化疗能改善晚期非小细胞肺癌患者的外周血细胞亚群状况，增强患者的免疫功能，提高临床疗效。

非小细胞肺癌；外周血淋巴细胞亚群；尼妥珠单抗；放射治疗；药物治疗

非小细胞肺癌在肺癌组织中属于较为常见的一种类型，若能早期诊断，可通过手术切除的方式进行治疗，使患者的无瘤生存时间将大大延长[1]。但肺癌术后远期复发率较高，一旦复发，需采取综合治疗方式对肿瘤进行控制，延长患者的生存时间[2]。近年来，伴随着分子靶向药物的不断发展，采用靶向治疗联合放化疗的晚期肺癌患者越来越多[3]。研究显示，尼妥珠单抗能通过结合人表皮生长因子受体(EGFR)阻碍肿瘤的发展，对晚期非小细胞肺癌患者有较好疗效，且患者具有良好的耐受性[4]。本研究就尼妥珠单抗靶向治疗联合放化疗对晚期非小细胞肺癌近期临床疗效及外周血淋巴细胞亚群的影响进行了研究。

1　资料与方法

1.1 临床资料选取2013年4月～2014年3月我院收治的晚期非小细胞肺癌患者72例，男48例、女24例，年龄(61.32±3.34)岁；TNM分期：Ⅲa期27例,Ⅲb期25例，Ⅳ期20例；病理学分级：高分化17例，中分化19例，低分化36例；病理分型：鳞癌24例，腺癌48例。纳入标准：①预计生存期在3个月以上；②患者均得到脱落细胞学或者病理学检查证实为非小细胞肺癌；③治疗前肝、肾、心功能正常，心电图以及血常规正常。排除标准：①近3个月内使用过免疫增强剂；②免疫系统原发疾病者；③近1个月内进行过其他抗肿瘤治疗。整个研究均在患者及其家属知情同意下完成，并同时获得我院伦理委员会的批准。根据随机数字表法将72例分为观察组和对照组，每组均为36例。两组患者的性别、年龄、TNM分期、病理学分级等比较无统计学差异(P均>0.05)。

1.2治疗方法 对照组采用同步放化疗方式进行治疗。放疗使用螺旋CT定位，扫描厚度5 mm，对患者体表轮廓进行勾画，重建重要靶区及组织器官。其中原发病灶以及纵膈内任何一个直径超过1 cm的淋巴结均视为大体肿瘤体积。基于大体肿瘤体积向四周扩0.8 cm则为临床靶体积，基于临床靶体积向左右外扩1.0～1.5 cm、上下外扩1.5～2.5 cm则为计划靶体积。计划靶体积几何中心视为射野中心，采取4～6个非共面和(或)共面照射野进行照射。优化时使用剂量体积直方图予以完成，计划靶体积用90%等剂量线进行全面覆盖，对于食管、脊髓等重要组织器官的照射剂量需控制在患者可接受的范围内。放射总剂量58～60 Gy，分30～32次完成，单次剂量为1.8～2.0 Gy。在开始放疗后同步采取NP方案进行化疗：长春瑞滨25 mg/m2，第1、7天使用；顺铂25 mg/m2，第1～3天使用；以21 d为1个疗程，放疗结束后再使用此方案化疗4个疗程。观察组患者在对照放化疗基础上联合尼妥珠单抗靶向治疗，给药方式为静脉滴注，200 mg/次，1次/周，连续治疗6周后改为2周用药1次，再治疗6周。疗程结束后根据WHO实体瘤疗效评价标准(1979年)判定疗效，同时记录两组放化疗后的不良反应。

1.3检测方法两组治疗前1 d和治疗12周分别抽取外周静脉血2 mL，EDTA抗凝处理后备用。将其中100 μL抗凝血加入20 μL的异硫氰酸荧光素标记CD4+、藻红蛋白标记CD8+和CD56+，混匀后，避光放置15 min，采用Optilyse红细胞裂解液进行10 min的裂解处理。加入500 μL的磷酸盐缓冲液，混匀后1 200 r/min离心5min，离心洗涤去除上清液；将500 μL 的磷酸盐缓冲液加入其中悬浮处理后，用流式细胞仪进行检测。

2　结果

2.1两组近期疗效及不良反应比较 观察组完全缓解(影像学检查原可测量病灶均消失，持续4周以上)10例，部分缓解(与原基线检查比较，病灶缩小≥50%；单径可测量病灶各病灶最大径之和减小>50%，持续4周以上)19例，稳定(双径可测量病灶各病灶最大两垂直径乘积之和增大<25%或减少<50%，单径可测量病灶各病灶最大径之和增大<25%或减少<50%，持续4周以上)5例，进展(至少有一个病灶或所有病灶增大≥25%，或出现新病灶)2例，总有效率80.56%(29/36)；对照组完全缓解2例，部分缓解15例，稳定12例，进展7例，总有效率47.2%(17/36)；观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。对照组中有1例出现血小板减少，2例出现恶心、呕吐胃肠道反应，3例伴有贫血现象。观察组中2例出现贫血，2例伴有恶心、呕吐，3例出现腹泻。两组均未发现肝肾功能受损等严重不良反应。观察组和对照组不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05)。

2.2两组治疗前后外周血淋巴细胞亚群比较 治疗前，两组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD56+比较无统计学差异(P均>0.05)，治疗后，两组CD4+、CD4+/CD8+较治疗前升高，CD8+较治疗前降低(P均<0.05)。治疗后两组CD4+、CD4+/CD8+、CD8+比较差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

3　讨论

目前由于肺癌发病隐匿、早期缺乏典型的临床表现以及辅助检查方式有限，许多患者难以做到早期诊断，大部分患者确定肺癌诊断时已发展至晚期[5]。临床上晚期非小细胞肺癌治疗中较为常见的方案是以铂类药物为基础的化疗方案，但是采用该方案治疗的患者中位生存期仅为10个月左右，1年生存率低于50%[6～8]。因此，如何有效改进治疗方案已成为临床研究的重点。近年来，在治疗晚期恶性肿瘤中一种较为新型的方式是靶向治疗，靶向作用可以对导致肿瘤发生、发展的蛋白产生抑制作用，进而抑制肿瘤生长[9]。

表1　两组治疗前后外周血淋巴细胞亚群比较±s)

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗12周比较，△P<0.05。

靶向治疗药物中目前较有代表性的是尼妥珠单抗，为EGFR的人源化单克隆抗体，能与有关配体和EGFR结合使得在非小细胞肺癌发生发展过程中发挥作用的EGFR受阻[10,11]。研究显示，使用尼妥珠单抗结合放化疗方式治疗晚期非小细胞肺癌，不但可以通过阻碍EGFR的方式使得癌细胞恶性生物学行为得到抑制，并且可以增强癌细胞对化疗药物的敏感性[12]。主要体现为尼妥珠单抗能和酪氨酸激酶结构区的三磷酸腺苷结合带特异性结合，有效抑制下游信号传导和酪氨酸激酶活性，进而使得肿瘤细胞的转移、侵袭、增殖得到抑制，降低肿瘤细胞黏附能力，诱导肿瘤细胞凋亡，有利于患者生存期的延长[13]。除此之外，靶向药物可以启动补体和抗体所介导的细胞毒效应，发挥免疫机制作用进而杀伤癌细胞。

内环境的稳定是维持人体健康的基础，然而一旦机体发生肿瘤，其免疫系统、内分泌系统也会相应发生变化。T淋巴细胞亚群作为免疫系统中抵抗恶性肿瘤的功能细胞,其组成、功能可在某种程度上反映机体抗肿瘤的总体情况。本研究显示，与单纯的放化疗方案相比，晚期非小细胞肺癌患者经尼妥珠单抗靶向治疗联合放化疗后CD4+升高、CD8+降低明显。表明经尼妥珠单抗靶向治疗联合放化疗能有效改善晚期非小细胞肺癌患者的免疫状态，增强机体免疫功能。相关研究显示，采取尼妥珠单抗联合放化疗治疗肺癌能产生放疗增敏效应，且患者耐受性好，较少发生不良反应[14]。本研究显示，与单纯的放化疗方案相比，尼妥珠单抗靶向治疗联合放化疗患者近期临床疗效显著，且患者恶心、呕吐、腹泻、贫血等不良反应无增加，未发生肝肾功能受损等严重不良反应。

综上所述，尼妥珠单联合放化疗治疗晚期非小细胞肺癌能有效改善患者外周血细胞亚群状况，增强患者免疫功能，从而提高临床近期疗效。

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