血清 NGAL、CysC、Cr和BUN水平检测对高血压肾病的早期诊断价值

翟玉娥，孙树凯，马金龙，岳康，赵鹏

(青岛大学附属医院，山东青岛266555)



血清 NGAL、CysC、Cr和BUN水平检测对高血压肾病的早期诊断价值

翟玉娥，孙树凯，马金龙，岳康，赵鹏

(青岛大学附属医院，山东青岛266555)

目的探讨中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、胱抑素C(CysC)、肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)检测对高血压肾病的早期诊断价值。方法 189例高血压肾病患者根据肾小球滤过率(eGFR)分成高血压Ⅰ组88例、高血压Ⅱ组59例和高血压Ⅲ组64例；另从健康查体中心随机选取107例健康人作为对照组。以上研究对象均采用酶联免疫法检测血清NGAL水平，全自动生化分析仪检测血清CysC、Cr 和BUN水平，绘制ROC曲线并计算曲线下面积(AUC)，采用Pearson相关分析各指标与eGFR的相关性。结果 高血压Ⅱ组和高血压Ⅲ组患者血清NGAL、CysC、Cr和BUN水平高于对照组(P<0.05或<0.01)。NGAL、CysC、Cr和BUN诊断高血压肾病AUC分别为0.873、0.857、0.824和0.791。Pearson相关分析结果显示血清NGAL、CysC、Cr和BUN水平与eGFR均呈负相关(r分别为-0.836、-0.793、-0.762和-0.683，P均<0.01)。NGAL、CysC、Cr和BUN检测诊断高血压肾病的阳性率分别为 69.8%、65.6%、52.3%和54.4%，联合检测NGAL、CysC、Cr和BUN诊断高血压肾病的阳性率可达80.9%。结论 血清NGAL和CysC检测对高血压肾早期损伤具有较高的诊断价值；血清NGAL、CysC、Cr和BUN联合检测有助于高血压肾病的早期诊断。

高血压肾病；中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；胱抑素C；肌酐；尿素氮；肾小球滤过率

高血压肾损伤是导致终末期肾病(ESRD)的最常见病因之一[1]。由高血压导致的ESRD约占ESRD病因的30%，仅次于糖尿病[2]。因此，寻找诊断肾损伤的敏感指标，早期发现高血压肾病，及时采取规范有效的治疗措施，对防止高血压肾病进一步发展为ESRD至关重要。为此，本文就血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、胱抑素C(CysC)、肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)水平检测对高血压肾病的早期诊断价值进行了研究。

1　资料与方法

1.1 临床资料选取2015年2～12月本院心血管内科住院的高血压患者189例，根据KDIGO指南[3]中对慢性肾脏疾病(CKD)的诊断标准，将患者分为三组。高血压Ⅰ组66例，男35例、女31例，年龄41～76(62.6±11.7)岁；肾小球滤过率(eGFR)≥90 mL/min，为无肾脏结构或功能异常的单纯高血压。高血压Ⅱ组59例，男33例、女26例，年龄43～78(64.5±12.8)岁；患者eGFR≥90 mL/min但有肾脏结构或功能异常，或为89 mL/min≥eGFR≥60 mL/min的高血压肾病。高血压Ⅲ组64例，男33例、女31例，年龄44～79(65.4±13.1)岁；为eGFR<60 mL/min高血压中晚期肾损伤患者。另随机选取本院查体中心107例健康人作为对照组，男56例、女51例，年龄38～75(63.5±10.9)岁，其性别年龄构成与高血压组比较差异无统计学意义(P均>0.05)。入选对象均排除继发性高血压、自身免疫性疾病、糖尿病、恶性肿瘤等。

1.2检测方法常规静脉采血4 mL，置真空采血管，3 500 r/min离心10 min分离血清，分成2份。1份标本用贝克曼AU5400全自动生化分析仪(美国贝克曼公司)检测血清中CysC、Cr和BUN的浓度；1份标本-70 ℃保存，检测时室温复溶，采用雷杜RT6000酶标仪(深圳雷杜生命科技有限公司)以酶联免疫法检测血清中NGAL的浓度。检测步骤严格按照NGAL酶联免疫检测试剂盒(美国R&D公司)、CysC免疫比浊法检测试剂盒( 上海复星长征医学科学公司)、Cr酶法检测试剂盒(北京利德曼生物公司)、BUN酶法检测试剂盒(北京利德曼生物公司)说明书进行。

2　结果

2.1各组血清NGAL、CysC、Cr和BUN水平比较组间血清NGAL、CysC、Cr和BUN水平差异有统计学意义(F=50.13 ～397.67，P均<0.01)；与对照组相比，高血压Ⅱ组和Ⅲ组血清NGAL、CysC、Cr和BUN水平均显著升高(q=2.42～14.98，P<0.05或<0.01)。对照组和高血压Ⅰ组间各指标的差异无统计学意义(q=0.61～1.75，P均>0.05)。见表1。

表1各组血清NGAL、CysC、Cr和BUN水平比较

注：与对照组比较：*P<0.05，#P<0.01。

2.2血清NGAL、CysC、Cr和BUN水平检测对高血压肾病的诊断价值以各检验指标为检验变量，诊断结果为状态变量作ROC曲线分析，绘制血清NGAL、CysC、Cr和BUN检测诊断高血压肾病的ROC曲线， AUC分别为0.873、0.857、0.824和0.791；NGAL检测诊断高血压肾病的效果最好，CysC和Cr次之，BUN诊断高血压肾病的效果较差。

2.3高血压肾病患者血清中NGAL、CysC、Cr和BUN水平与eGFR的相关性Pearson相关分析结果显示，血清中NGAL、CysC、Cr和BUN水平与eGFR均呈负相关(r分别为-0.836、-0.793、-0.762和-0.683，P均<0.01)，其中以NGAL的水平与eGFR相关性最好。

2.4NGAL、CysC、Cr和BUN单检和联合检测诊断高血压肾病阳性率比较按照试剂说明书推荐的参考范围，NGAL、CysC、Cr和BUN检测诊断高血压肾病阳性率分别为 69.8%(132/189)、65.6%(124/189)、52.3%(99/189)和54.4%(103/189)；与其他指标比较，NGAL检测诊断高血压肾病的阳性率最高(P均<0.05)；四项指标联合检测诊断高血压肾病的阳性率达80.9%(153/189)。

3　讨论

NGAL属于lipocalin家族中的成员，是中性粒细胞和肾小管上皮细胞在受到有害刺激时分泌的一种小分子糖蛋白[4]。在肾病领域，NGAL最早是急性肾损伤的早期诊断标志物。近年来研究发现NGAL在 CKD的肾小管也有表达，而且其表达水平与肾功能损伤程度密切相关，对CKD的诊断和预后评估具有重要意义[5]。Blumczynski等[6]对39例儿童高血压患者的研究发现，其血清和尿中NGAL水平显著升高，与尿白蛋白/肌酐比值呈正相关，与尿视黄醇结合蛋白和白细胞介素-18相比，可更早发现高血压肾损伤。本研究结果显示，高血压Ⅱ组患者血清NAGL水平显著升高，其升高幅度显著大于Cr和BUN；而且随病情加重，高血压Ⅲ组NGAL水平升高更为显著，与eGFR呈显著负相关。ROC曲线分析显示，血清NGAL检测诊断高血压肾病的AUC为0.873，阳性率为69.8%，显著优于血清CysC、Cr和BUN等指标。Gharishvandi等[7]研究发现，血清NAGL水平检测在预测eGFR异常方面优于CysC和Cr，当eGFR < 78 mL/min时，NAGL预测eGFR异常的敏感性为96%，特异性为100%。本文结果与Gharishvandi等[7]研究基本一致。

CysC亦称半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，由机体有核细胞产生，其产生和释放速率相对恒定，且血清浓度变化不受饮食、体表面积、炎症、肌肉量等因素的影响，而肾脏是其唯一的清除器官，因此是一种理想的反映eGFR 的内源性物质[8]。Shlipak等[9]在对11篇共90750例正常人群的研究和5例共2960例慢性肾病人群研究的meta分析发现，CysC水平与eGFR密切相关，用血清CysC水平计算eGFR的准确性可能优于用Cr去衡量eGFR。本研究也发现高血压肾病患者血清CysC水平明显升高，且与eGFR呈明显负相关，ROC曲线分析AUC可达0.857。BUN和Cr作为传统反映肾功能的指标，在临床上仍广泛应用，但其影响因素较多。如血清BUN水平易受饮食、氮平衡、药物等因素的影响，而血清Cr水平易受性别、年龄、体表面积、肌肉代谢等非肾性因素的影响，只有当eGFR下降超过50%时，血清BUN和Cr才轻微升高，诊断早期肾损害的敏感性和特异性均较差[10]。本研究结果也显示，血清Cr和BUN水平在诊断早期高血压肾损害方面均不如NGAL和CysC敏感。本研究还显示，单一指标的检测对诊断高血压肾病的阳性率相对较低，而四项指标联合检测可显著提高诊断早期高血压肾病的阳性率，从而有利于早期发现高血压肾病，减少漏诊率。

综上所述，NGAL和CysC在高血压肾病的早期诊断方面具有较高的敏感性和特异性，是一种值得推广的高血压肾病早期筛查项目。NGAL、CysC、Cr和BUN 联合检测更有利于高血压肾病的早期发现，对高血压肾病的早期诊断具有重要的临床价值。

[1] 朱运涛,张艳红.高血压性肾损害患者血清HCY、尿液β2 -MG水平变化及意义[J].山东医药，2014,54(34):82-83.

[2] Kopp JB.Rethinking hypertensive kidney disease: arterionephrosclerosis as a genetic, metabolic, and inflammatory disorder[J].Curr Opin Nephrol Hypertens, 2013,22(3):266-272.

[3] Stevens PE, Levin A. Evaluation and management of chronic kidney disease: synopsis of the kidney disease: improving global outcomes 2012 clinical practice guideline[J].Ann Intern Med, 2013,158(11):825-830.

[4] Bolignano D, Donato V, Coppolino G,et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a marker of kidney damage[J].Am J Kidney Dis, 2008,52(3):595-605.

[5] Patel ML, Sachan R, Verma A，et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker of disease progression in patients with chronic kidney disease[J]. Indian J Nephrol, 2016,26(2):125-130.

[6] Blumczynski A, Sotysiak J, Lipkowska K,et al. Hypertensive nephropathy in children - do we diagnose early enough[J].Blood Press, 2012 ,21(4):233-239.

[7] Gharishvandi F, Kazerouni F, Ghanei E,et al.Comparative assessment of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and cystatin C as early biomarkers for early detection of renal failure in patients with hypertension[J].Iran Biomed J, 2015,19(2):76-81.

[8] Lopez-Giacoman S, Madero M. Biomarkers in chronic kidney disease, from kidney function to kidney damage[J].World J Nephrol, 2015,4(1):57-73.

[9] Shlipak MG, Matsushita K, rnlv J, et al. Cystatin C versus creatinine in determining risk based on kidney function[J]. N Engl J Med, 2013,369(10):932-943.

[10] Santos J, Martins LS.Estimating glomerular filtration rate in kidney transplantation: Still searching for the best marker[J].World J Nephrol, 2015,4(3):345-353.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.33.022

R544.1+4

B

1002-266X(2016)33-0063-03

2016-05-03)