去甲氧柔红霉素为主的预激方案诱导治疗老年初发急性髓系白血病患者的临床研究

孙乃同, 邵　钰, 周　茉, 盛薇薇, 单学赟

(江苏省盐城市第三人民医院 血液科, 江苏 盐城, 224001)



去甲氧柔红霉素为主的预激方案诱导治疗老年初发急性髓系白血病患者的临床研究

孙乃同, 邵钰, 周茉, 盛薇薇, 单学赟

(江苏省盐城市第三人民医院 血液科, 江苏 盐城, 224001)

白血病, 淋巴细胞, 急性; 预激方案; 去甲氧柔红霉素

去甲氧柔红霉素(IDA)是新型蒽环类抗肿瘤药物，具有疗效高、心脏毒性低、可以透过血脑屏障等优点，与阿糖胞苷联合化疗可以提高初发急性髓系白血病的完全缓解率。作者应用去甲氧柔红霉素联合低剂量阿糖胞苷粒细胞集落刺激因子组成的IAG方案诱导治疗23例初发老年急性髓系白血病，探讨其疗效和毒副反应情况，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

48例患者均为本院住院患者，均为急性髓系白血病(AML)患者(非M3)，均参照张之南《血液病诊断及疗效标准》[1]。治疗组23例，年龄60～71岁，中位年龄65岁，男12例，女11例；对照组25例，年龄61～70岁，中位年龄64岁，男12例，女13例。按FAB分型标准分型，治疗组M14例, M25例，M46例，M54例，M64例；对照组M15例，M26例, M46例, M56例, M62例。染色体核型检查，治疗组inv16有1例,t(8, 21)2例，正常核型10例, +8有3例, +22有1例, -y1例，5q-1例, -7有1例，复杂异常3例；对照组inv 16有1例,t(8，21)2例,t(9，11)1例，正常核型10例, +8有1例, +22有1例, -y1例, -5有1例, -7有2例,t(16，21)1例,t(9，21)1例，复杂异常3例；2组核型异常分布比较无差异。基础疾病情况：既往有不明原因的血细胞减少者，治疗组男3例，女4例；对照组男4例，女3例。治疗组共计12例既往有高血压、糖尿病、肺气肿、冠心病，对照组14例。

1.2治疗方法

诱导方案：治疗组予阿糖胞苷10 mg/(m2·12 h)第1～14天皮下注射，去甲氧柔红霉素10 mg/d分别于第1、4、8、11天静脉注射，粒细胞集落刺激因子300 μg/(m2·d), 第0～13天每晚皮下注射。复查白细胞若大于20×109/L时予以停用G-CSF。对照组予以柔红霉素45 mg/(m2·d), 第1～3天，阿糖胞苷100 mg/(m2·d), 第1～7天。同时予以积极水化碱化尿液、保肝、护胃、抗感染、成份血支持等治疗，出现粒缺后予以升白细胞对症治疗。1个疗程达部分缓解的患者继行第2疗程治疗，如果2个疗程未达缓解的则改用其他方案治疗。

1.3观察项目

疗效判断：参照张之南《血液病诊断及疗效标准》，根据患者的临床表现、外周血常规及骨髓象和相应实验室检查分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)。实验室检查：治疗前常规进行血常规、生化、心电图、超声心动图、胸部CT等常规检查及治疗前后骨髓细胞形态学、免疫分型、融合基因、染色体等检测。当体温≥38.5℃进行病原学检查，包括血培养及分泌物培养。不良反应观察：观察并记录用药后骨髓抑制、胃肠道反应(如恶心呕吐、腹痛腹泻、便秘等)、乏力、脱发、口腔溃疡、感染发热、心悸胸闷及肝肾功能损害等发生率。

2　结　果

48例AML患者中，除3例死亡外，均顺利完成预期化疗方案。治疗组23例1个疗程缓解10例，2个疗程缓解6例，部分缓解3例，未缓解4例，1例死亡。完全缓解率69%, 有效率82%, 死亡率4%; 对照组25例1个疗程缓解6例，2个疗程缓解5例，部分缓解2例，未缓解12例，2例死亡，完全缓解率44%, 有效率52%, 死亡率8%。2组有效率及完全缓解率均有显著差异(P<0.05)。

化疗后最主要的不良反应为骨髓抑制，根据世界卫生组织毒性分级标准，所有患者均出现血液学3～4级毒性反应。中性粒细胞(ANC)<0.5×109/L的中位时间：治疗组为16.5 d, 对照组为12.5 d。PLT<20×109/L的中位时间：治疗组为16 d, 对照组14.2 d。2组化疗期间均出现不同程度的感染，感染部位均主要为呼吸道、泌尿道、肛周、血流及皮肤黏膜。感染性休克发生率方面，治疗组为4.3%, 对照组为4.0%。2组分别出现1例因感染性休克而死亡。化疗期间胃肠道毒性反应较轻微，恶心、呕吐毒性反应为2～3级，但发生率较高，治疗组为86%，对照组为84%。

心脏毒性方面，治疗组6例患者化疗前心电图提示ST-T改变，心肌酶谱和心超未见明显异常，化疗后上述指标无进行性变化，对照组7例患者化疗前心电图提示ST-T改变，心肌酶谱和心超未见明显异常，化疗后有2例心电图提示ST-T改变加重，其中1例同时合并肺部感染并发心力衰竭而死亡。治疗组1例及对照组2例出现1级谷丙转氨酶(ALT)升高，予以保肝治疗后正常。其余患者未发现肝功能、总胆红素异常。所有患者未出现因药物导致或加重的肾功能及神经毒性反应。

3　讨　论

去甲氧柔红霉素是新的蒽环类药物[1]，它是柔红霉素糖苷基C4位置上的甲氧基团被氢原子取代而形成的新的衍生物，由于这一变化使去甲氧柔红霉素的脂溶性增加、半衰期延长，IDA通过嵌入DNA双链碱基之间抑制DNA链的延伸、复制及转录，还影响了拓扑异构酶Ⅱ的活性[2]。与其他蒽环类药物相比，具有细胞摄入量增加、抗肿瘤作用强、透过血脑屏障、心脏毒性小等优点[3]，并且与其他蒽环类药物没有交叉耐药性，同时与高三尖杉酯碱、Ara-C、长春新碱、足叶乙甙等联合应用有协同作用，因此被认为是很有前途的新一代蒽环类抗白血病化疗药物[4]，在国外已经成为急性白血病一线化疗药物[5]，与阿糖胞苷联合诱导治疗完全缓解率达到43～77%，总体存活时间为12.9～24.7个月[6]。

作者采用IA联合阿糖胞苷方案治疗初发急性髓细胞白血病患者，总有效率为85%, CR率80%, 与国外、国内报道采用IA联合Ara-C的40%～80%的完全缓解率相符[7-8]。在不良反应方面，IA方案主要是骨髓抑制期较DA方案长[9]，故其感染发生率相对也增多，但临床研究未发现其治疗相关死亡率增加。心脏毒性方面，治疗组2例患者化疗前心电图提示ST-T改变，患者均能顺利完成化疗，并且化疗后上述指标无恶化，说明IDA相比其他蒽环类化疗药物，心脏毒性小。其他髓外毒性如神经、肝功能、肾功能等均反应很轻。

[1]Golunski G, Borowik A, Lipinska A, et al. Pentoxifylline affects idarubicin binding to DNA[J]. Bioorg Chem, 2016, 65(4): 118-125.

[2]Hou HY, Lu WW, Wu KY, et al. Idarubicin is a broad-Spectrum enterovirus replication inhibitor that selectively targets the virus internal ribosomal entry site[J]. J Gen Virol, 2016, 15(2): 112-125.

[3]Lee M H, Kim S Y. Phase I study of idarubicin dose escalation for remission induction therapy in acute myeloid leukemia[J]. Leuk Lymphoma, 2016, 15(2): 1-7.

[4]FLASSHOVEM, MEUSERSP, SCHUTTEJ, et al. Long-term survival after induction therapy with idarubicin and cytosine arabinoside for de novo acute myeloid leukemia[J]. AnnHematol, 2000, 79: 533-542.

[5]Wiedower E, Jamy O, Martin MG, et al. Induction of Acute Myeloid Leukemia with Idarubicin, Cytarabine and Cladribine[J]. Anticancer Res, 2015, 35(11): 6287-6290.

[6]Tallman M S, Gilliland D G, Rowe J M. Drug therapy of acute myeloid leukemia [J]. Blood, 2005, 106(4): 1154-1163.

[7]Shen Y, Chen J, Liu Y, et al. Addition of Cladribine to Idarubicin and Cytarabine during Induction Increases the Overall Efficacy Rate in Adult Patients with Acute Myeloid Leukemia: A Matched-Pair Retrospective Comparison[J]. Chemotherapy 2014, 60(5/6): 368-374.

[8]杨斌, 王彪, 钱新瑜, 等. 去甲氧柔红霉素治疗急性髓系白血病45例临床疗效分析[J]. 肿瘤学杂志, 2011, 17(11): 860-862.

[9]Li X, Xu S, Tan Y, et al. The effects of idarubicin versus other anthracyclines for induction therapy of patients with newly diagnosed leukaemia[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 6(3): 6-11.

2016-04-24

单学赟, E-mail: shanxueyun@vip.163.com

R 733.7

A

1672-2353(2016)17-150-02

10.7619/jcmp.201617053