唑来膦酸联合化疗治疗非小细胞肺癌骨转移的疗效观察

虞晓林, 申　泓

(三六三医院 肿瘤科, 四川 成都, 610041)



唑来膦酸联合化疗治疗非小细胞肺癌骨转移的疗效观察

虞晓林, 申泓

(三六三医院 肿瘤科, 四川 成都, 610041)

关键词:非小细胞肺癌; 骨转移; 唑来膦酸; 疼痛; 肿瘤坏死因子-α; 血清钙

骨转移是晚期恶性肿瘤的常见并发症之一, 其中30～55%晚期肺癌患者会发生骨转移，以脊柱、肋骨等较为常见，易导致骨疼痛、骨相关事件(SRE)[1]。目前，临床治疗肺癌骨转移主要采用双膦酸盐类药物、化疗、免疫治疗、靶向治疗和癌痛三阶梯止痛等治疗方法。唑来膦酸属于新一代双膦酸盐类药物，可有效缓解由骨转移引发的疼痛，降低SRE发生率。有研究[2]指出，靶组织产生细胞因子与肿瘤组织表达的特异性受体结合，可促使破骨细胞修复、转移。多项研究[3]指出，唑来膦酸治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌等骨转移安全有效。本文分析了唑来膦酸联合GP方案治疗NSCLC骨转移的效果及对细胞因子、骨代谢标志物的影响，现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料

选取2011年1月—2014年1月本院确诊为NSCLC骨转移患者86例，采用随机数字表法分为对照组和观察组各43例。对照组中男34例，女9例，年龄40～76岁，平均(53.26±5.18)岁；病理类型: 23例鳞癌，14例腺癌，6例腺鳞癌。观察组中，男32例，女11例，年龄42～75岁，平均(51.86±5.27)岁；病理类型: 21例鳞癌，15例腺癌，7例腺鳞癌。2组性别、年龄、病理类型比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准: ①经临床病理证实为NSCLC, 且经CT、PET/CT等检查证实存在骨转移; ② 入组前未接受针对骨转移的相关治疗; ③ 预计生存周期>3个月; ④ 化疗耐受良好; ⑤ 经医院伦理协会通过，患者知情并自愿签署知情同意书。排除标准: ① 严重心肾功能障碍; ② 入组前接受全身核素放射治疗、唑来膦酸等治疗; ③ 过敏体质。

1.2治疗方法

对照组给予GP方案化疗，吉西他滨1 000 mg/m2静脉滴注30 min, 第1、8天，顺铂30 mg/m2，第1～3天；连续3周，休息1周，4周为1个治疗周期。观察组在对照组基础上给予唑来膦酸4 mg+生理盐水100 mL静脉滴注，滴注时间>15 min，每4周给药1次。2组均以4周为1个周期，共2个周期。

1.3疗效评价标准

参照WHO[4]的疼痛缓解标准评估疼痛疗效。有效: 疼痛分级下降2级及以上；显效: 疼痛分级下降1级；无效: 未达到上述标准。总有效率=(有效+显效)/总人数×100%。参照《现代骨转移瘤诊治学》[5]拟定的骨转移癌疗效评价标准。完全缓解(CR): 病灶基本消失，且持续时间≥4周；部分化解(PR): 骨转移病灶钙化所缩小，且持续时间≥4周；稳定(NC): 骨转移病灶无变化；进展(PD): 病灶增加或出现新病灶。总有效率=(CR+PR)/总人数×100%。

1.4观察指标

治疗前后均行空腹静脉采血3 mL, 3 000 r/min离心10 min, 分离血清。采用放射免疫法检测IL-6、TNF-α, MTB比色法检测Ca2+, 试剂盒由美国DPC公司提供。采用酶联免疫吸附法检测NTx、BSP, 试剂盒由上海朗顿生物科技有限公司提供。记录2组治疗期间不良事件和不良用药反应发生情况。

1.5统计学方法

采用统计学软件SPSS 19.0分析数据，计数资料采用%表示，行χ2检验，计量资料采用均数±标准差表示，行t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

观察组中疼痛缓解22例，显效18例，无效3例，疼痛缓解总有效率为93.02 %；对照组中疼痛缓解11例，显效20例，无效12例，疼痛缓解总有效率为72.09%。观察组疼痛缓解总有效率显著高于对照组(P<0.05)。观察组骨转移癌治疗为CR 19例，PR 18例，NC 5例，PC 1例，总有效率为88.37 %；对照组骨转移癌治疗未CR 14例，PR 12例，NC 12例，PC 5例，总有效率为60.47%。观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。治疗后，2组IL-6、TNF-α、Ca2+均较治疗前显著下降(P<0.05), 且观察组指标均显著低于对照组(P<0.05), 见表1。治疗后，2组NTx、BSP均较治疗前显著下降(P<0.05); 观察组指标均显著低于对照组(P<0.05), 见表2。

与治疗前对比, *P<0.05; 与对照组对比, #P<0.05。

与治疗前对比, *P<0.05; 与对照组对比, #P<0.05。

观察组发生椎体压缩变形3例(6.98%), 脊柱压迫2例(4.65%), 高血钙症1例(2.24%); 对照组发生椎体压缩变形2例(4.65%)，脊柱压迫1例(2.24%)，高血钙症8例(18.60%)。2组椎体压缩变形、脊柱压迫发生率无显著差异(P>0.05); 观察组高血钙症发生率显著低于对照组(P<0.05)。观察组呕吐2例，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制4例，发热、肌痛各2例。对照组呕吐、发热各1例, Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制3例。2组不良用药反应发生率无显著差异(P>0.05)。

3讨论

NSCLC晚期往往会伴随出现骨转移，50%癌症患者的疼痛与骨转移有关。临床研究[6]发现，恶性肿瘤骨转移主要与破骨细胞活化和成骨细胞抑制有关。受破骨细胞活化的影响，骨组织微环境发生变化，分泌引导肿瘤细胞迁移骨组织的因子、骨基质生长因子等；此外，肿瘤细胞释放白介素-1(IL-1)、集落刺激因子-1、IL-6、TNF-α等，激活破骨细胞，加重其骨组织的破坏。因此，临床治疗骨转移癌应重视对IL-6、TNF-α等细胞因子的监测。

全身化疗是临床治疗NSCLC骨转移的常用方式之一，可作用于骨小梁，抑制破骨细胞活性，且止痛效果较好。目前，本院主要采用GP化疗方案治疗，提高NSCLC骨转移癌近期疗效，延长中位生存周期。然而，长期化疗会伴随不良用药反应，疗效并不理想。唑来膦酸属于第3代双领酸盐类骨质吸收抑制剂，骨亲和力较高，用药后能优先作用于骨质破化部位，干扰破骨细胞；降低使破骨细胞活性，减少其对骨组织的破坏；抑制小分子酶(GTP酶)酶异戊二烯化，减少其对蛋白的修饰，抑制肿瘤细胞增殖[7]。此外，该药物具有活性强的优势，可延长作用时间，有效缓解患者疼痛症状。车建华等[8]将56例乳腺癌多发骨转移患者均分为观察组(希罗达+唑来膦酸)和对照组(希罗达)，发现观察组骨痛缓解率为82%, 对照组骨痛缓解率为43%, 说明唑来膦酸能够有效缓解骨痛。陈惠国等[9]采用唑来膦酸治疗NSCLC骨转移，疼痛治疗有效率为83%, 治疗后生活质量明显提高。李奋强等[10]分别采用唑来膦酸、伊班膦酸钠和帕米膦酸二钠3种药物治疗恶性肿瘤骨转移癌，发现唑来膦酸在降低SRE发生率上优于其他2种。

本研究中，将86例患者分为观察组(唑来膦酸+GP方案)和治疗组(GP方案)，发现观察组疼痛缓解效果和骨转移癌治疗效果显著优于对照组(P<0.05)，说明唑来膦酸联合GP方案治疗NSCLC骨转移疗效确切，与玛依努尔·艾力等[11]研究结果一致。周江云等[12]等发现，放疗联合唑来膦酸治疗骨转移癌可减轻疼痛程度。本研究中，观察组IL-6、TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05), 作者认为可能与唑来膦酸能够抑制破骨细胞活性和功能，减少细胞因子IL-6、TNF-α释放及抗血管生成作用有关。陈奕霖等[13]对比唑来膦酸联合化疗(治疗组)与单独化疗(对照组)治疗肺癌骨转移癌的效果，发现观察组TNF-α、碱性磷酸酶下降幅度较对照组显著(P<0.05)。

NTx属于骨胶原，其中Ⅰ型骨胶原占骨有机质的90%以上，可作为临床诊断破骨细胞破坏骨组织程度的特异性指标。BSP主为骨细胞外基质中的主要蛋白，直接参与细胞黏附、转移 ，是临床判断肿瘤细胞侵袭的重要指标。本研究中，观察组治疗后NTx、BSP显著低于对照组(P<0.05)，说明唑来膦酸+GP方案可减轻骨组织受损程度。

参考文献

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收稿日期:2016-01-17

中图分类号:R 734.2

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)11-156-03

DOI:10.7619/jcmp.201611054