超声心动图评价乳腺癌患者曲妥珠单抗靶向药物治疗后早期心脏毒性的价值

杨　菲, 陈勇, 张西志, 马　勇, 于海迪

(江苏省苏北人民医院, 1. 超声心动图科; 2. 肿瘤科, 江苏 扬州, 225001)



超声心动图评价乳腺癌患者曲妥珠单抗靶向药物治疗后早期心脏毒性的价值

杨菲1, 陈勇1, 张西志2, 马勇1, 于海迪1

(江苏省苏北人民医院, 1. 超声心动图科; 2. 肿瘤科, 江苏 扬州, 225001)

摘要:目的探讨超声心动图评价乳腺癌患者曲妥珠单抗靶向药物治疗后早期心脏毒性的价值。方法对40例首次接受曲妥珠单抗靶向治疗的乳腺癌患者于治疗前后进行超声心动图检查，包括常规参数、组织多普勒参数及左心房容积指数(LAVI)。结果治疗后Sm、Em、Em/Am降低，Am与E/Em均升高，LAVI治疗后亦升高，且E/Em与LAVI呈正相关(r=0.82,P<0.05)。结论乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗后，早期心脏毒性主要表现为舒张功能减退。组织多普勒、E/Em、LAVI可作为评价早期左心功能损伤的指标。

关键词:曲妥珠单抗; 超声心动图; 心脏毒性; 左心室舒张功能

曲妥珠单抗靶向治疗是人表皮生长因子受体2(HER2)阳性的乳腺癌患者的主要治疗手段之一。Meta分析[1]显示，曲妥珠单抗会引起不可逆的心脏损伤。早期心脏损伤主要表现为舒张功能减退[2]，组织多普勒技术被作为评估舒张功能异常的主要指标而广泛应用[3]。近年来，有学者[4]提出左心房容积也与舒张功能异常密切相关。本研究探讨超声心动图评价乳腺癌患者曲妥珠单抗靶向药物治疗后早期心脏毒性的效果，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2013年2月—2015年10月在本院首次接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者40例，年龄53～72岁，均为女性患者，全部病例均经病理证实，且HER2表达阳性。除外高血压、冠心病、左室收缩功能减退、肥胖患者。入院时心电图、心肌酶谱检查无异常，治疗前均未接受化疗。治疗前后采用超声心动图检查。

1.2研究方法

采用GE vividE9超声心动图机(挪威生产)，配备1.7～3.3 MHz的M5s的心脏探头。所有被检查者左侧卧位，同步记录心电图指标，所有测量值最少记录3个心动周期，取其平均值。① 常规参数测量：左室射血分数(EF)；二尖瓣舒张早期前向血流频谱(E); 二尖瓣舒张晚期前向血流频谱(A)。② 组织多普勒参数测定：将超声心动图换至TDI模式进行PW-TDI指标测定，将多普勒取样容积分别置于二尖瓣前叶瓣环及后叶瓣环处。记录平均值：收缩期峰值速度(Sm), 舒张早期峰值速度(Em)，舒张晚期峰值速度(Am)。计算二尖瓣舒张早期前向血流频谱与组织多普勒舒张早期峰值速度比值，即E/Em。③ 左心房容积指数，按下列方法获得：分别获取左心两腔心切面及心尖四腔心切面左心房最大容积时，勾画出左心房面积(A1, A2), 并测量二尖瓣环连线中点至左心房顶部的距离(L1, L2)，取长径较小者为L，左心房容积=8/3π(A1×A2/L)=0.85×A1×A2/L。左心房容积指数=左心房容积/体表面积。体表面积=0.0061×身高(cm)+0.0128×体质量(kg)-0.1529。

1.3统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，治疗前后均数比较采用t检验，变量间相关性采用Pearson相关系数评价变量间相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

治疗前后常规超声心动图参数LVEF、E、E/A比值的差异无统计学意义(P>0.05)，A值治疗前后的差异有统计学意义(P<0.05)。组织多普勒参数方面，与治疗前相比，治疗后Sm、Em、Em/Am比值下降，Am升高，且治疗前后比较差异均有统计学意义(P<0.05)。E/Em较治疗前显著升高(P<0.05)。左房容积指数LAVI较治疗前显著升高(P<0.05)。左房容积指数与左室舒张功能异常指标E/Em比值显著相关(P<0.05)。见表1。

与治疗前比较, *P<0.05。

3讨论

临床上乳腺癌基因分型分为luminal A型、luminal B型、人表皮生长因子受体2(HER2)阳性、基底细胞样和正常乳腺癌5类。研究表明有20%～30%的患者属于HER2阳性型，而曲妥珠单抗是重组人源性单克隆抗体，能够特异拮抗HER2受体的信号传导，有效改善患者预后及生存期。研究[5]发现HER2基因是心室心肌和心脏各瓣膜生长所必须的信号途径，在维持心脏发育及功能上起重要作用，敲除HER2基因会介导MARK、ERK、FAK等蛋白酶的活化受抑及激活Caspase途径等导致心肌细胞的凋亡、心肌毛细血管内皮细胞受损、微循环障碍、心肌缺血。常规超声心动图能够直观、准确地观察心脏结构、收缩功能及血流等情况，但对早期心脏舒张功能减退却很难检出。

二尖瓣血流频谱E/A比值是目前超声心动图评估左心室舒张功能的常规指标，优点在于简便、快捷，但检测时易受取样容积、声束与血流方向的夹角等因素的影响，且存在假性正常化模式，具有局限性[6]。TDI技术作为无创性心肌运动检测方法，对舒张功能的评价具有极高的敏感性和客观性，可测定二尖瓣环舒张早期运动速度(Em)，舒张晚期运动速度(Am)及二者之间的比值(Em/Am)。本研究中，治疗后Sm、Em、Em/Am均降低，Am增高，提示可能与心脏早期松弛功能受损，心房代偿性收缩加强有关，较E/A比值敏感。二尖瓣舒张早期峰值速度(E)受左心室主动松弛和左心房负荷影响，二尖瓣环组织多普勒舒张早期峰值速度(Em)与左心室松弛指数相关，而E/Em[7]则抵消了左心松弛指数，与左心房压力有关，可以反映左心室充盈压[8]，而左心室充盈压增高是舒张功能不全最主要的病理生理改变[9]。已有研究[10]提出E/Em比值与评价左心室舒张功能的金指标心导管技术具有良好的相关性，美国超声协会已将E/Em比值作为评估左心室充盈压的最佳超声指标。E/Em>15是充血性心衰患者独立的预测因子，正常人比值E/Em<8。本研究中，靶向治疗后患者比值有增高趋势，且比值均>8，提示左心舒张功能早期受损。

左心室充盈压增高是舒张功能不全最主要的病理生理改变，而左心房最重要的生理功能是对左心室充盈起调节作用，包括储蓄功能、管道功能和泵血功能。在排除先天性心脏病、瓣膜病及房型心律失常等疾病后，当左室顺应性减低时，左心房于舒张期暴露于增高的左心室充盈压下，为保证足够的充盈，会导致左心房代偿性增大[11]。有研究[12]已通过侵入性方法确认左心房增大与充盈压增加有密切联系。TSANG等[13]也发现，左心房容积增大更准确地反映左心舒张功能减低及程度。左心房容积指数是体表化了的左心房容积，明显降低了性别、年龄、身高、体质量等因素的影响，变异系数小，稳定性高，较左心房内径更适合作为左心房大小的指标[14]。本研究中，左心房容积指数较治疗前升高，与反映左心室充盈压的E/Em比值呈正相关，由此可见左心房容积指数与左心室舒张功能相关，是评估左心室舒张功能的新指标。

综上所述，乳腺癌患者在曲妥珠单抗治疗后早期左心功能即出现异常，主要表现为舒张功能异常，可通过组织多普勒、E/Em比值及左心房容积指数来评估。因此对于乳腺癌靶向治疗后患者应及时予以监测，并给予有针对性的治疗，这对于改善患者长期预后及生活质量具有重要的意义。

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Value of echocardiography in evaluation of early cardiotoxicityin breast cancer patients with trastuzumab targeted therapy

YANG Fei1, CHEN Yong1, ZHANG Xizhi2, MA Yong1, YU Haidi1

(1.DepartmentofEchocardiography; 2.DepartmentofOncology,SubeiPeople′sHospital,Yangzhou,Jiangsu, 225001)

KEYWORDS:trastuzumab; echocardiography; cardiotoxicity; left ventricular diastolic function

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the value of echocardiography in evaluation of early cardiotoxicity in breast cancer patients with trastuzumab targeted therapy. MethodsA total of 40 breast cancer patients with trastuzumab targeted therapy were conducted with echocardiography examination before and after treatment, including conventional parameters, tissue Doppler imaging parameter and left arterial volume index (LAVI). ResultsAfter treatment, Sm, Em and Em/Am deceased while Am, E/Em as well as LAVI increased, and there was a positive correlation between E/Em and LAVI (r=0.82,P<0.05). ConclusionThe main manifestation of early cardiotoxicity is left ventricular diastolic dysfunction in breast cancer patients with trastuzumab targeted therapy. Tissue Doppler imaging parameter, E/Em and LAVI can be used as indicators for evaluation of early left ventricular dysfunction.

收稿日期:2015-12-16

通信作者:陈勇, Email: C.y_2008@163.com

中图分类号:R 737.9

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)11-099-03

DOI:10.7619/jcmp.201611028