任 力,尹乐平
(1.西南医科大学,四川 泸州 646000;2.四川省医学科学院·四川省人民医院甲状腺血管外科,四川 成都 610072)
甲状腺微小乳头状癌颈部淋巴结清扫范围的选择
任 力1,尹乐平2
(1.西南医科大学,四川 泸州 646000;2.四川省医学科学院·四川省人民医院甲状腺血管外科,四川 成都 610072)
甲状腺乳头状癌是一种常见的恶性肿瘤,近年来发病率逐渐提高,具有淋巴结转移早、隐匿性转移率高的特点,随着临床研究的不断深入,目前对甲状腺微小乳头状癌患者行淋巴结清扫时存在一定争议,主要是cN0患者是否行预防性中央区淋巴结清扫、cN1 a患者是否行预防性颈侧方淋巴结清扫两方面。本文就甲状腺微小乳头状癌淋巴结清扫范围的选择进行综述。
甲状腺微小乳头状癌;中央区淋巴结清扫;颈侧方淋巴结清扫
甲状腺乳头状癌(PTC)是最常见的内分泌恶性肿瘤,约占所有甲状腺癌的85%以上[1],1997年WHO将肿瘤最大径≤1 cm的PTC定义为甲状腺微小乳头状癌(PTMC),据Kutler等统计,PTMC占PTC的38.5%[2],随着超声技术的不断提高,其发病率日渐升高,已成为美国45岁以上甲状腺癌患者中最常见的类型,且占新增甲状腺癌患者的50%[3]。该疾病多为低度恶性,生长缓慢,手术治疗效果理想,预后大多良好,文献报道十年生存率可高达90%以上,但淋巴结转移早,国内外学者在甲状腺癌淋巴结清扫范围上分歧较大[4],本文就甲状腺微小乳头状癌颈部淋巴结清扫范围上进行综述。
1.1 颈部淋巴结分区 国内外广泛采用的颈部淋巴结分区标准最早由美国耳鼻喉头颈外科协会和美国耳鼻喉头颈外科学会制定,经过Robbins多次修订并在美国甲状腺协会的《甲状腺结节及分化型甲状腺癌治疗指南》中发布,该标准依据甲状腺癌淋巴结转移规律,同时以明确的解剖学标志进行分区,将颈部淋巴结分为:Ⅰ区:颏下及下颌下区淋巴结;Ⅱ:颈内静脉上组淋巴结;Ⅲ区:颈内静脉中组淋巴结;Ⅳ区:颈内静脉下组淋巴结;Ⅴ区:枕后三角区或副神经周围淋巴节(包含锁骨上淋巴结);Ⅵ区:即中央组;Ⅶ区:前上纵膈淋巴结[5,6]。
1.2 颈部淋巴结清扫手术方式与淋巴结转移规律
从清扫原则来看,颈部淋巴结清扫的方式分为功能性(治疗性)颈部淋巴结清扫和预防性淋巴结清扫两种。前者指明确存在淋巴结转移,对相应淋巴结进行清扫,后者则指在缺少明确转移依据时,对存在潜在转移可能的淋巴结进行清扫。就具体术式而言,美国头颈协会及美国耳鼻喉头颈外科协会制定的颈淋巴结清扫术分类包括:①中央区颈清扫术(CND);②根治性颈部清扫术(RND);③改良根治性颈清扫术(MRND);④选择性颈清扫术(SND);⑤扩大颈清扫术(END)[7]。范西红等对216例PTC患者108次颈部淋巴结清扫中发现:I、II、III、IV、V、VI区淋巴结转移率分别为10.2%、37.0%、68.5%、70.3%、22.2%、78.7%(其中III、IV、VI区P> 0.05,II、V区P< 0.05),相应的转移数量分别是13/59、80/297、117/422、175/466、55/316、253/392(II、III区之间P> 0.05,其余各区间P< 0.01),结果表明,PTC患者III、IV、VI区淋巴结转移最为常见,三区间无差异,但均明显高于其他各区,II区淋巴结转移率及转移数量介于III、IV、VI区和I、V区之间,I、V、VII区除较晚期淋巴结广泛转移外较少见肿大淋巴结及转移,因此如淋巴结清扫的重点在II、III、IV、VI区[8],同时Sivanandan等对甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移模式进行回顾性研究发现:淋巴结转移主要位于II、Ⅲ、Ⅳ、VI区,I、V区几乎不存在转移,其中微小癌也符合该规律[9],结合国内外研究结果,颈部淋巴结清扫的重点在VI区及颈侧方II、III、IV区,如I区无明确转移证据则无需常规清扫,VII区因解剖因素也无需常规清扫。
基于淋巴结转移特点,目前治疗甲状腺癌颈部淋巴结转移的常用术式是SND,但在择区细节存在分歧,主要是cN1患者清扫范围的选择和cN0患者是否需要预防性中央区淋巴结清扫两方面。
2.1 cN0 cN0指没有淋巴结转移的证据,仅存在原发灶,该情况下,争议集中在是否行患侧中央区淋巴结预防性清扫。对此,欧洲甲状腺协会推荐:在处理原发灶的基础上行预防性中央区淋巴结清扫[10],而美国甲状腺协会在指南中对于cN0患者的推荐为不宜做预防性清扫,仅对原发病灶进行手术即可[10]。反对清扫的理由有:①尽管PTMC患者早期存在淋巴结转移的概率较大,但大多进展缓慢,在严密监测的情况下,即使术后发现中央区淋巴结转移,再次手术依然不会改变患者的生存率,Kowalski等在对88例未行中央区清扫术的患者进行术后随访,只有11例出现中央区淋巴结转移,随后再次行治疗性清扫,术后继续随访,10年后统计发现两组患者在预后上无明显差异[11];Hay等在对900例肿瘤平均直径为7 mm患者进行观察发现,术后20年和40年复发率分别为6%和8%,差异无统计学意义[12],因此部分学者认为行预防性中央区淋巴结清扫并不能显著改善患者的预后;②术后给予放射性治疗可以减少复发概率,Schlumberger等在对752例低危组甲状腺癌患者行放射性131I治疗后8个月的颈部彩超检查发现,652例患者颈部淋巴结为阴性,同时并没有放射性治疗的不良事件发生,因此认为,放射性治疗在预防复发方面是安全有效的[13],但该研究存在一定的不足,其病例纳入仅针对低危组,而未对PTMC进行分类分析;③中央区淋巴结清扫增加了喉返神经和甲状旁腺功能减退的危险,无论是微小癌还是非微小癌,中央区淋巴结清扫方式都是相同的,在一项包含580例患者的研究中发现,行预防性中央区淋巴结清扫组的暂时性和永久性低钙血症的发生率分别为46.1%和11.8%,永久性喉返神经损伤发生率为5.9%[14]。支持预防性中央区淋巴结清扫的观点有:①PTMC淋巴结转移率高,部分患者术前检查阴性并不能完全排除中央区存在转移,据报道,PTMC明确存在中央区转移率为15%~50%,隐匿性转移高达70%~80%[15],同时中央区是甲状腺癌淋巴转移的第一站,可以通过该区淋巴结转移情况指导是否进行颈侧方淋巴结清扫[16]。在生存率方面,Podnos等有不同的观点,其研究显示,无淋巴结转移者的14年存活率为82%,有转移者为70%,同时在保留中央区时复发率将明显增加[17],再次手术可能因组织粘连、瘢痕形成使得手术难度和并发症发生概率提高,同时清扫的彻底性难以得到保障;②在手术并发症方面,Kandil以10例/年和100例/年的手术量为界限,将外科医生分为低、中、高手术量组[18],Hauch在此基础上将三组手术量的医师进行对比,发现高手术量组医生的总体并发症率低于低量组,高、中、低手术量组喉返神经损伤率依次为7.5%、13.4%、18.9%,其中高手术量组永久性喉返神经损伤和甲状旁腺功能减退者几乎没有[19]。因此认为经验丰富的医生,行中央区淋巴结清扫是安全的。值得注意的是,上述统计的三组手术量医生中,中等手术量者较多[18],而在国内,由于人口众多,大手术量医生不在少数,可以为预防性淋巴结清扫的安全性提供了保障。目前是否行预防中央区淋巴结清扫的争议重点在复发率、死亡率、并发症上,同时在手术时间、美观性、经济负担等方面也略有分歧。基于上述观点,对cN0患者行预防性中央区淋巴结清扫虽然不能保证对生存率有显著意义,但可以减少复发率,减少因复发再次手术造成的负担,并能预测侧方淋巴结情况,同时对于高手术量医生,该术式并不会增加并发症的发生概率。
2.2 cN1 国内外指南均将cN1分为cN1a及cN1b,并将前者定义为存在患侧中央区淋巴结转移,后者定义为存在单侧或双侧颈侧方淋巴结转移,包括I、II、III、IV、V、VII区的淋巴结[7]。目前公认的观点是:如术前彩超、穿刺病理学检查或甲状腺球蛋白测定以及术中证实存在淋巴结转移证据的病例,行择区淋巴结清扫(即对cN1a患者的中央区淋巴结和cN1b的侧方区淋巴结进行清扫)有助于减少复发率和死亡率[20,21]。但对于cN1a患者是否行预防性颈侧方淋巴结清扫却少有文献报道。从现有的文献中可以看出,争议与预防性中央区淋巴结清扫的争议类似,主要集中在复发率与死亡率、术后治疗、并发症等方面。
反对PTMC cN1a患者行预防性颈侧方淋巴结清者认为:①即便存在颈侧方淋巴结转移,也只是微小转移灶,并不影响预后[22]。部分学者提出pN1的概念,即镜下淋巴结转移,Randolph认为,cN0pN1b由于淋巴结微转移导致TNM分期升高,从而进行治疗性清扫,可能是过度治疗,此类低危患者也不能从中受益[23]。Stack甚至明确表示预防性颈侧区淋巴结清扫是毫无根据的[24]。规范化治疗后,复发率并不高,即便复发,由于第一次手术未对颈侧方造成损伤,再次行功能性颈部淋巴结清扫手术时不存在瘢痕、粘连,手术并发症不会升高,清扫的彻底性也能得到保证,再次手术依然不会改变预后;②微小转移灶在术后放射性碘治疗中进行处理和加强随访即可解决,清扫仅能减少药物的剂量,此观点得到Hartl DM的证实(cN0、cN1平均放射性碘剂量分别为30、100 mCi)[25];③颈侧方淋巴结清扫存在损伤神经、血管、淋巴管的风险,有报道称改良型侧颈部清扫术后27%的患者感觉肩无力,4.5%病例发生乳糜漏。膈肌麻痹、霍纳综合征、颈丛神经病理性痛综合征等的发生率超过1%[26];④在美观上,颈侧方淋巴结清扫将延长切口导致美容效果欠佳。基于上述原因,部分学者认为预防颈侧方淋巴结清扫既不能改善预后又带来风险,因此反对清扫。
主张清扫者认为:①中央区淋巴结存在转移时,同侧颈侧方淋巴结的转移率并不低,房居高等对30例T1~2N0M0甲状腺癌的前哨淋巴结研究表明,14例前哨淋巴结位于VI区,同时临床未发现侧方淋巴结肿大(临床阴性)的隐匿转移率为55.6%[27],同时张广等认为,中央组淋巴结转移率高于颈侧区的淋巴结转移率,且在微小癌或术前无确切证据证明颈淋巴结转移的患者中,亦有较高的颈淋巴结转移率[28]。因此尽管为“临床阴性”,仍有必要清扫,如果行颈侧方淋巴结预防性清扫后,病检结果证实存在转移,将会让45岁以上的患者其AJCC分级从III级上升到IV级,进而使得治疗、随访方案发生明显改变。②由于大样本前瞻性研究难以实施,目前缺乏预防性颈侧方淋巴结清扫提高疾病特异生存率的确切证据,一项循证医学研究显示,PTMC局部或淋巴结复发率为0.3%~0.37%,远处转移0.3%,对于甲状腺全切或近全切及行淋巴结清扫术后是否能降低复发率,由于各研究的不均一性,其结论无统计学意义[29],是否真如部分研究结论所示的清扫与否对预后无显著影响上有待商榷。相反,Podnos在关于淋巴结转移和生存率的研究中显示:无淋巴结转移的患者14年存活率明显高于有淋巴结转移者[17]。③在并发症方面,文献报道在有经验的医生行功能性颈部清扫后副神经和颈丛的永久性后遗症的发生率可<5%[7],其他尚有报告损伤颈浅神经、舌下神经、臂丛、膈神经以及颈交感神经等,但较少见[30]。由此可以看出,颈侧方淋巴结清扫可提高生存率,降低复发率,同时为疾病的诊断、随访提供有力的证据。
尚有部分学者主张应结合肿瘤分期、组织类型、颈淋巴结转移情况、风险因素等进行综合分析,采取个体化、多样化的手术方式[23,31]。但术前如何确定颈部淋巴结有无转移,目前缺乏准确、微创的方法。①就肿瘤分期、组织类型而言,必须依赖术中或术后病理结果才能决定,对手术范围确定的指导意义不大;②术前评估颈淋巴结转移情况,目前B超为首选检查,但Hwang等发现,B超对甲状腺癌中央组淋巴结转移诊断的敏感性和特异性分别为30%和86.8%,而对颈侧区淋巴结转移诊断的敏感性和特异性分别为93.8%和80.0%,其诊断价值高于中央组[32],而如果将B超作为术前的评估手段,则假阳性率和假阴性率分别为1.9%和2.9%[33];③风险因素评估方面,天津医科大学对71例颈侧方转移患者的单因素分析提示:男性、中央区淋巴结存在转移、中央区淋巴结转移数量多为侧方淋巴结转移的危险因素,其中中央区淋巴结转移数量大于6枚者均有侧方转移,而年龄、被膜侵犯、原发灶数量并非危险[34]。但该研究未将PTMC单独进行研究,国外的Machens指出,中央区淋巴结转移数量越多,颈侧方淋巴结转移概率越高[35],Mercante进一步研究发现,中央区淋巴结转移数量≥ 3个是颈侧区淋巴结转移的重要影响因素[36];刘涛等对196例TMC(180例为PTMC,其中128例行颈侧方淋巴结清扫)进行回顾性分析表明,行侧方淋巴结清扫的128例患者中,38例出现转移,转移率为29.60%,主要集中在II、III、IV区,表现出不低的转移率,侧方转移的危险因素与年龄、性别无关,而与包膜侵犯相关,但该研究并未将中央区淋巴结数量及原发灶情况纳入危险因素分析[37]。而Onoda对此认为:II、V区淋巴结是否转移与III区有无转移及甲状腺原发病灶的位置有关,位于甲状腺中上极者容易转移到II区[38]。表面上看,个体化治疗观点的提出为临床决策提供了一个理性、合理的思考方向,让临床医生不再盲目地决定是否清扫。但遗憾的是,目前个体化方案的制定缺少统一标准,仅上述研究中即可发现,不同的报道,其结论存在相互矛盾之处,临床实用性并不高。此外,随着分子生物学的发展,BRAF基因、RAS基因、TERT启动子突变,RET/PTC基因重排的检测在对甲状腺乳头状癌的淋巴结转移、预后方面发挥了重要作用,分子分型可能对手术方式的确定有一定的意义[39]。
鉴于研究现状,对cN1患者行颈部淋巴结清扫的前瞻性研究报道较少见,结合现有的国内外临床资料,就cN1a患者淋巴结清扫范围的确定而言,手术医师应当充分结合与转移相关的因素,尤其是性别、中央区转移淋巴结数量、被膜侵犯,进行综合评估后再行决定,对侧方转移可能性较大的患者,预防性清扫是有必要的,结合诸如纳米碳的等新技术的应用[40],其安全性可以得到保障;个体化治疗的理念尽管为PTMC的治疗提供了一种良好的思路,但限于技术水平和研究现状,现难以完全满足临床需要。
在分析甲状腺微小乳头状癌淋巴结转移情况、清扫范围、疾病预后、并发症等文献资料的前提下,对PTMC cN0的患者,大手术量的医生(年手术量大于100例者)可常规行同侧中央区淋巴结预防性清扫,在不显著增大患者创伤及手术时间的前提下减少复发率,术中将中央区淋巴结进一步送检,了解中央区淋巴结转移情况;对cN1a或cN0行中央区淋巴结预防性清扫后证实为cN1a的患者,目前术前评估的手段存在一定的局限性,盲目、片面地决定是否行颈侧方淋巴结清扫是不可取的,而高选择性择区淋巴结清扫(如仅清扫II、IV区淋巴结)、分子技术的应用尚待研究[41],此时需综合现有资料,如中央区转移淋巴结数量、性别、年龄、是否侵犯被膜等因素进行全面评估后再行选择。
[1] Mulla MG,Knoefel WT,Gilbert J,et al.Lateral cervical lymph node metastases in papillary thyroid cancer:a systematic review of imaging-guided and prophylactic removal of the lateral compartment[J].Clin Endocrinol,2012,77(1):126-131.
[2] Kutler DI,Crummey AD,Kuhel WI.Routine central compartment lymph node dissection for patients with papillary thyroid carcinoma[J].Head Neck,2012,34(2):260-263.
[3] Hughes DT,Haymart MR,Miller BS,et al.The most commonly occurring papillary thyroid cancer in the United States is now a microcarcinoma in a patient older than 45 years[J].Thyroid,2011,21(3):231-236.
[4] Fritze D,Doherty GM.Surgical management of cervical lymph nodes in differentiated thyroid cancer[J].Otolaryngol Clin North Am,2010,43(2):285-300.
[5] Robbins KT,Shaha AR,Medina JE,et al.Consensus statement on the classification and terminology of neck dissection[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2008,134(5):536-538.
[6] Cooper DS,Doherty GM,Haugen BR,et al.Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J].Thyroid,2009,19(11):1167-1214.
[7] Pisello F,Geraci G,Lo NC,et al.Neck node dissection in thyroid cancer.A review[J].G Chir,2010,31(3):112-118.
[8] 范西红,贺青卿,庄大勇,等.甲状腺微小癌淋巴结转移规律研究[J].中国实用外科杂志,2012,32(5):382-385.
[9] Sivanandan R,Soo KC.Pattern of cervical lymph node metastases from papillary carcinoma of the thyroid[J].Br J Surg,2001,88(9):1241-1244.
[10]Pacini F,Schlumberger M,Dralle H,et al.European consensus on the management of patients with differentiated carcinoma of the thyroid from follicular epithelium[J].Vestn Khir Im I I Grek,2008,167(1):52-56.
[11]Kowalski LP,Goncalves FJ,Pinto CA,et al.Long-term survival rates in young patients with thyroid carcinoma[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2003,129(7):746-749.
[12]Hay ID,Hutchinson ME,Gonzalez-Losada T,et al.Papillary thyroid microcarcinoma:a study of 900 cases observed in a 60-year period[J].Surgery,2008,144(6):980-988.
[13]Schlumberger M,Catargi B,Borget I,et al.Strategies of radioiodine ablation in patients with low-risk thyroid cancer[J].N Engl J Med,2012,366(18):1663-1673.
[14]Ywata DCA,Chulam TC,Kowalski LP.Long-term Results of Observation vs Prophylactic Selective Level VI Neck Dissection for Papillary Thyroid Carcinoma at a Cancer Center[J].JAMA Otolaryngol Head Neck Surg,2015,141(7):599-606.
[15]Creach KM,Gillanders WE,Siegel BA,et al.Management of cervical nodal metastasis detected on I-131 scintigraphy after initial surgery of well-differentiated thyroid carcinoma[J].Surgery,2010,148(6):1198-1206.
[16]宋洪明,房林.前哨淋巴结活检在甲状腺癌中的应用[J].同济大学学报(医学版),2015,26(4):119-123.
[17]Podnos YD,Smith D,Wagman LD,et al.The implication of lymph node metastasis on survival in patients with well-differentiated thyroid cancer[J].Am Surg,2005,71(9):731-734.
[18]Kandil E,Noureldine SI,Abbas A,et al.The impact of surgical volume on patient outcomes following thyroid surgery[J].Surgery,2013,154(6):1346-1353.
[19]Hauch A,Al-Qurayshi Z,Randolph G,et al.Total thyroidectomy is associated with increased risk of complications for low-and high-volume surgeons[J].Ann Surg Oncol,2014,21(12):3844-3852.
[20]Gemsenjager E,Perren A,Seifert B,et al.Lymph node surgery in papillary thyroid carcinoma[J].J Am Coll Surg,2003,197(2):182-190.
[21]Kouvaraki MA,Lee JE,Shapiro SE,et al.Preventable reoperations for persistent and recurrent papillary thyroid carcinoma[J].Surgery,2004,136(6):1183-1191.
[22]Lee J,Song Y,Soh EY.Central lymph node metastasis is an important prognostic factor in patients with papillary thyroid microcarcinoma[J].J Korean Med Sci,2014,29(1):48-52.
[23]Randolph GW,Duh QY,Heller KS,et al.The prognostic significance of nodal metastases from papillary thyroid carcinoma can be stratified based on the size and number of metastatic lymph nodes,as well as the presence of extranodal extension[J].Thyroid,2012,22(11):1144-1152.
[24]Stack BJ,Ferris RL,Goldenberg D,et al.American Thyroid Association consensus review and statement regarding the anatomy,terminology,and rationale for lateral neck dissection in differentiated thyroid cancer[J].Thyroid,2012,22(5):501-508.
[25]Hartl DM,Leboulleux S,Al GA,et al.Optimization of staging of the neck with prophylactic central and lateral neck dissection for papillary thyroid carcinoma[J].Ann Surg,2012,255(4):777-783.
[26]Rotstein L.The role of lymphadenectomy in the management of papillary carcinoma of the thyroid[J].J Surg Oncol,2009,99(4):186-188.
[27]房居高,栾信庸,申洪明,等.甲状腺癌前哨淋巴结的临床及病理研究[J].肿瘤防治杂志,2001,29(2):149-150.
[28]张广,张纯海,付言涛,等.甲状腺炎合并甲状腺癌颈淋巴结转移情况及相关因素探讨[J].中国普外基础与临床杂志,2011,18(6):625-628.
[29]Roti E,Degli UE,Bondanelli M,et al.Thyroid papillary microcarcinoma:a descriptive and meta-analysis study[J].Eur J Endocrinol,2008,159(6):659-673.
[30]姜军,李世超.分化型甲状腺癌淋巴结转移特点及颈侧方淋巴结清扫术局部应用解剖[J].中国实用外科杂志,2011,31(5):380-383.
[31]Giordano D,Gradoni P,Oretti G,et al.Treatment and prognostic factors of papillary thyroid microcarcinoma[J].Clin Otolaryngol,2010,35(2):118-124.
[32]Hwang HS,Orloff LA.Efficacy of preoperative neck ultrasound in the detection of cervical lymph node metastasis from thyroid cancer[J].Laryngoscope,2011,121(3):487-491.
[33]Kim E,Park JS,Son KR,et al.Preoperative diagnosis of cervical metastatic lymph nodes in papillary thyroid carcinoma:comparison of ultrasound,computed tomography,and combined ultrasound with computed tomography[J].Thyroid,2008,18(4):411-418.
[34]卞雪艳,孙姗姗,郭文宇,等.甲状腺微小乳头状癌颈淋巴结转移的危险因素分析[J].中国肿瘤临床,2015,53(13):658-662.
[35]Machens A,Hauptmann S,Dralle H.Lymph node dissection in the lateral neck for completion in central node-positive papillary thyroid cancer[J].Surgery,2009,145(2):176-181.
[36]Mercante G,Frasoldati A,Pedroni C,et al.Prognostic factors affecting neck lymph node recurrence and distant metastasis in papillary microcarcinoma of the thyroid:results of a study in 445 patients[J].Thyroid,2009,19(7):707-716.
[37]刘涛.甲状腺乳头状癌颈淋巴结转移特点及手术清扫范围的分析[D].大连医科大学,2012.
[38]Onoda N,Ishikawa T,Kawajiri H,et al.Pattern of initial metastasis in the cervical lymph node from papillary thyroid carcinoma[J].Surg Today,2013,43(2):178-184.
[39]Melo M,Da RA,Vinagre J,et al.TERT promoter mutations are a major indicator of poor outcome in differentiated thyroid carcinomas[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(5):E754-E765.
[40]郭科,尹乐平.纳米炭在分化型甲状腺癌根治术中的应用[J].实用医院临床杂志,2014,11(1):191-193.
[41]黑虎,秦建武.甲状腺乳头状癌颈侧区清扫术治疗现状[J].中国肿瘤,2015,30(6):448-451.
Choice of neck lymph node dissection in papillary thyroid papillary carcinoma
REN Li1,YIN Le-ping2
R653
B
1672-6170(2016)03-0137-05
2015-11-04;
2016-01-24)