婴儿抗NMDAR脑炎1例并文献复习

杜东海， 石凯丽， 景晓伟， 贾利芳， 杜丽君， 韩虹

(山西省儿童医院神经内科，太原 030001; *通讯作者，E-mail：hh80749@126.com)



婴儿抗NMDAR脑炎1例并文献复习

杜东海， 石凯丽， 景晓伟， 贾利芳， 杜丽君， 韩虹*

(山西省儿童医院神经内科，太原 030001;*通讯作者，E-mail：hh80749@126.com)

脑炎； N-甲基-D-天冬氨酸； 自身免疫性疾病； 婴儿

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-asparate receptor，NMDAR)脑炎是一种与NMDA受体相关的新型脑炎，属于副肿瘤性边缘叶脑炎(LE)。自2007年Dalman等[1]首次报道了该病以后，抗NMDAR脑炎逐渐被国内外医生认识，其主要表现为精神症状、意识改变、记忆力障碍、语言障碍、痫性发作、自主神经功能紊乱和中枢性通气功能障碍等，脑脊液和/或血清中可检出抗NMDAR抗体。该病虽以伴有卵巢畸胎瘤的青年女性为主，但可发生于任何年龄，儿童和青少年中发病率也不可忽视。由于年龄特点，婴幼儿患者的临床表现可不典型，本文报告了1例婴儿期发病的抗NMDAR脑炎的诊治经过以供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料

患儿，女性，10月，个人史无异常。因“间断发热17 d，抽搐10次”入院。入院17 d前出现发热，体温最高39.5 ℃，病程第2天抽搐1次，表现为双眼上吊，意识丧失，四肢发软，持续约20 min缓解，缓解后昏迷，抽搐时体温38.9 ℃。入住当地医院，住院后抽搐9次，表现为眼睑眨动，双手握拳，四肢屈曲抖动，持续约1 min缓解，抽搐时伴发热；化验脑脊液常规、生化、培养均正常；头颅MRI：左顶叶异

常信号，脑电图提示慢波，按“脑炎”治疗，给予静点头孢他啶、哌拉西林钠舒巴坦钠抗感染，甘露醇降颅压，甲泼尼龙、丙种球蛋白冲击治疗共15 d，治疗后期未再抽搐及发热，仍有意识不清，并出现不能独坐、竖头，不认人。出院当天复查头颅MRI：双侧大脑半球皮层区异常信号，后入住我院。入院查体：体温37.2 ℃，睡眠状，压眶有反应，颈无抵抗，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射存在，双侧球结膜无水肿，心肺腹无异常。四肢肌张力大致正常，克氏征、布氏征及双巴氏征均阴性。

1.2 诊治经过

入院后表现为痴呆状，与外界无交流，并出现四肢不自主动作，咀嚼样动作，血常规：WBC 5.77×109/L,中性粒细胞38.0%,淋巴细胞53.0%,RBC 3.330×1012/L,Hb 95 g/L,PLT 409×109/L,CRP 0.5 mg/L。ESR 32 mm/h。肝功能：ALT 44 U/L,AST 77 U/L,γ-谷氨酰转肽酶28 U/L；肾功能、心肌酶、电解质、凝血功能、降钙素原、院感系列、尿便常规正常。血单纯疱疹病毒-IgM阴性。血EB病毒<5.0×102copies/ml，阴性；EB-EA-IgM、EB-VCA-IgM、EB-VCA-IgG、EB-NA-IgG均阳性。肺炎支原体抗体阳性1∶80。腰穿压力160 mmH2O，脑脊液：外观无色透明,蛋白(+),细胞数20×106/L,中性粒细胞52%,淋巴细胞48%；Cl-126.5 mmol/L,葡萄糖2.43 mmol/L,蛋白1.85 g/L；脑脊液：墨汁染色、涂片检菌、PCT、EB病毒、结核分支杆菌、肺炎支原体、单纯疱疹病毒Ⅰ型均阴性。血及脑脊液培养阴性。腹部彩超未见异常。脑电图背景活动慢。72 h PPD阴性。诊断病毒性脑炎(EB病毒？)，给予更昔洛韦抗病毒，甘露醇降颅压、甲泼尼龙及丙种球蛋白冲击治疗。

入院第5天出现频繁抽搐，表现为右或左手抽动，一侧口角抽动，持续数秒到30 min不等，抽搐时无发热；偶有双眼斜视，伴意识丧失，持续4-5 min缓解。复查头颅MRI：弥漫性脑萎缩样改变；双侧颞枕叶及顶叶皮层异常信号影。据患儿发热起病，出现意识障碍、频繁抽搐、四肢不自主动作、口面部异常运动等症状，考虑自身免疫性脑炎可能，行自身免疫性脑炎相关检查回报：脑脊液抗NMDAR抗体阳性，血清抗NMDAR抗体阴性。诊断抗NMDAR脑炎。继续予甲泼尼龙及丙种球蛋白冲击治疗，患儿未再抽搐，不自主动作明显减少，病情好转出院。患儿出院后经康复训练，不自主动作消失，随访1年未发现肿瘤，但目前患儿1岁10月只会独坐，仍不会叫妈妈、不会独走。

2 讨论

抗NMDAR脑炎是抗NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎，目前认为肿瘤是该病的主要病因，最常见的肿瘤是卵巢畸胎瘤，其他相关肿瘤包括小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、成神经细胞瘤等。发病初期可有前驱感染，肺炎支原体、单纯疱疹病毒、流感病毒、EB病毒感染等可能与该病的发生有关。在单纯疱疹病毒脑炎(HSE)患者中，可检测到抗NMDAR抗体[2]。因该患儿化验提示EB病毒近期感染，考虑EB病毒感染后继发自身免疫性脑炎可能。

2.1 临床表现

抗NMDAR脑炎多亚急性起病，且多有类似于上呼吸道感染的前驱症状。Iizuka等[3]将该病的临床表现大致分为5期：①前驱期：病初常有发热、咳嗽、头痛、乏力等非特异性感染症状；②精神症状期：主要为精神分裂样症状(妄想、幻觉、偏执等)、情感障碍(抑郁、淡漠、焦虑、易激惹等)、认知和记忆功能障碍、行为异常等；③无反应期：表现为语言减少、激惹，对视听及痛觉刺激无反应，模仿或木僵动作，继而意识水平下降；④运动障碍期：多为口-面-舌及肢体的不自主动作，如咀嚼、扮鬼脸、手足细小动作、肌张力障碍等，也可有自主神经功能紊乱，如心动过速或过缓、血压不稳及中枢性低通气等；⑤恢复期：该期所需时间较长，少许遗留神经系统功能缺损或死亡。Titulaer等[4]发现，12岁以下的患者主要表现为抽搐及运动障碍，12-18岁的患者除以上症状，还可出现行为异常，而成人则以行为异常多见。在发病1月内，各年龄段患者表现相似，可出现记忆力减退、行为异常、认知语言障碍、抽搐、意识障碍、运动障碍中的4个及以上症状。其中，儿童以运动障碍多见，成人则以记忆力减退、中枢性低通气更常见。Matoq等[5]提出，婴幼儿患者可表现为明显抽搐或抽搐样动作。李翔等[6]认为口、面及四肢不自主运动等异常运动是该病的特征性表现。该患儿发病早期有发热等非特异性感染症状，为前驱期表现；因其年龄小，精神症状不明显；随后出现意识改变及不自主动作等无反应期及运动障碍期表现，该患儿出院后出现发育落后，考虑遗留神经系统功能缺损，符合Iizuka提出的临床分期特点，且在该患儿病程中以抽搐、口唇及四肢不自主运动等运动障碍为主，符合国内外文献对该病特征的描述。

2.2 辅助检查

2.2.1 脑脊液检查 脑脊液可正常或异常，异常者表现为淋巴细胞增多、蛋白正常或轻度升高、葡萄糖正常，抗NMDAR脑炎患者的脑脊液抗NMDAR抗体均为阳性，仅血清中抗体阳性者不能诊断该病，因在精神分裂症、帕金森病及部分健康人中，也可出现血清抗体阳性，尽管脑脊液抗体检测具有更高敏感性，在考虑该病时尽可能同时送检脑脊液和血清标本，同时阳性，或脑脊液抗体阳性而血清抗体阴性时可明确诊断[7]。该患儿脑脊液化验细胞总数略高，虽中性比例略高及葡萄糖略低，结合脑脊液氯化物正常、培养阴性及外周血细菌感染指标不高，且患儿已使用药物治疗，仍诊断病毒性脑炎，另患儿外周血化验EBV抗体均阴性，提示EBV近期感染，虽脑脊液中EBV阴性，仍需考虑病毒性脑炎(EB病毒？)可能；结合脑脊液抗NMDAR抗体阳性，故诊断抗NMDAR脑炎。

2.2.2 脑电图 多数患者脑电图存在异常，主要表现为弥漫性慢波和不规则电活动、癫痫波，无反应期的脑电图表现为持续慢波活动[8]。如果脑电图出现“极度δ刷状波”、弥漫性或限局性α-θ节律应高度怀疑抗NMDA受体脑炎[9]。该患儿脑电图仅提示慢波，尚缺乏δ刷等特征性表现。

2.2.3 头颅MRI 患者头颅MRI表现无特异性，可正常，亦可在大脑皮层、胼胝体、颞叶内侧、基底节区、小脑、脑干等处出现异常信号改变；部分患者在脑膜、基底节区、脊髓可出现异常信号。虽然患者早期的头颅MRI可正常，但是18F-氟代脱氧葡萄糖PET-CT可发现异常高代谢信号，提示18F-氟代脱氧葡萄糖PET与MRI相比，在评价抗NMDAR脑炎方面有一定的优势[10]。该患儿病变范围依次为“左顶叶-双侧大脑半球皮层-双侧颞枕叶及顶叶皮层”，提示明确诊断并给予有效治疗前病变范围有扩大趋势，考虑患儿发育落后与皮层受累有关。

2.3 治疗及预后

抗NMDAR脑炎的治疗目前尚无统一标准，多数文献推荐的治疗方案包括一线治疗、肿瘤切除、二线治疗和支持对症治疗。一线治疗是指糖皮质激素及丙种球蛋白静脉冲击和血浆置换；若患者合并肿瘤应该进行肿瘤切除；二线治疗是指应用免疫抑制药物，如利妥昔单抗、环磷酰胺等[11]。Titulaer等[4]应用一线治疗和/或肿瘤切除治疗472 例患者发现，53%的患者在4周内症状出现改善；对无改善者给予二线治疗，症状仍有所改善。国内张艳等[12]通过血浆置换治疗抗NMDAR脑炎发现，血浆置换可有效治疗抗NMDA受体脑炎，并且安全可行。电休克也被报道可成功治疗抗NMDAR脑炎[13,14]，尤其是在一线二线治疗无明显好转，或存在严重精神症状的患者，可考虑电休克治疗[14]。南在元等[15]报道，奥氮平在治疗儿童抗NMDAR脑炎中起着一定的积极作用。Titulaer等[4]通过随访252例抗NMDAR脑炎患者发现，81%的患者预后较好，9.5%的患者死亡；12%的患者2年内有复发，未发现肿瘤较发现肿瘤的患者复发率高；早期治疗、监护室住院时间少/或无是预后较好的因素。本患儿经过糖皮质激素联合丙种球蛋白冲击治疗，病情好转，但出现了发育落后，可能与婴儿期发病，临床表现不典型，早期未能确诊并给予相应治疗有关，故早期识别并诊断、积极给予一线治疗十分重要。

2.4 总结

本患儿“发热”起病，随后出现意识改变、抽搐、口唇及四肢不自主运动等运动障碍，因患儿年龄特点，其精神症状表现可不明显，但病情进展基本符合Iizuka提出的临床分期特征，结合头颅影像、脑电图及脑脊液自身免疫性脑炎抗体化验汇报，得以确诊抗NMDAR脑炎。故对于婴幼儿期发病，出现抽搐及意识改变，尤其是存在运动障碍等症状时，无论是否存在精神症状，如果按照普通脑炎治疗无好转，则应考虑自身免疫性脑炎可能，需尽快完善相关检查并明确诊断，住院和随访期间需完善相关检查，排除合并肿瘤可能，以免漏诊给患者预后造成严重影响。

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杜东海，男，1990-10生，硕士，E-mail：running121@yeah.net

2016-09-06

R512.3

B

1007-6611(2016)11-1051-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.11.023