瑞舒伐他汀强化降脂治疗对冠状动脉弥漫性长病变斑块结构的影响

官　兵　韦旭斌　林　志　杨　帆　孙　林

作者单位：　昆明医科大学第二附属医院　心血管内科　650101

※为通讯作者



瑞舒伐他汀强化降脂治疗对冠状动脉弥漫性长病变斑块结构的影响

官兵韦旭斌林志杨帆※孙林

作者单位：昆明医科大学第二附属医院心血管内科650101

※为通讯作者

【摘要】目的探讨瑞舒伐他汀钙强化降脂治疗对冠状动脉弥漫性长病变斑块组分及结构的影响。 方法选择冠状动脉造影(CAG)血管直径狭窄50%~70%,病变长度超过20mm的病例，化验低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，并对狭窄部位进行虚拟组织学血管内超声(VH-IVUS)检查，记录斑块组分(如脂质斑块、纤维斑块、钙化斑块、混合斑块及易损斑块)及结构(斑块负荷、最小管腔面积、管腔面积狭窄率、外弹力膜面积) 的变化。入选43例患者给予瑞舒伐他汀钙10~20mg,控制LDL-C≤1.8mmol/L)。服用瑞舒伐他汀钙1年，重新做CAG及VH-IVUS。结果与治疗前相比，患者治疗后脂质斑块成分减少，易损斑块减少；纤维斑块及纤维混合斑块均增多；斑块负荷均明显下降(P<0.05)；最小管腔面积增加；血管外弹力膜面积略有减少，正重构减轻。结论瑞舒伐他汀强化治疗能减少弥漫性长病变斑块的脂质成分，稳定斑块，减轻斑块负荷。

【关键词】冠状动脉弥漫性长病变斑块结构瑞舒伐他汀强化降脂虚拟组织学血管内超声

弥漫性冠状动脉病变是指病变长度>20mm，根据 AHA/ACA分型为C型病变，其多见于有多重危险因素的CHD患者，尽管它占冠心病介入治疗的20%，但血管病变常常发生成角钙化，扭曲、粥样斑块负荷常较重等，目前仍为冠心病的治疗中的难点、热点。他汀类调脂药物可能通过调脂、抗炎等机制对防治不稳定型心绞痛冠状动脉粥样硬化及稳定斑块起着重要的作用。虚拟组织学血管内超声(Virtual histology intravascular ultrasound，VH-IVUS)可对斑块进行定性和定量检查。本研究通过强化瑞舒伐他汀钙治疗，用VH-IVUS观察冠状动脉弥漫性长病变斑块成分及斑块负荷的变化，为药物对冠脉弥漫病变的治疗提供理论依据。

1.材料和方法

1.1研究对象及分组选择我院2014年3月至2015年8月在心内科住院确诊的冠心病患者43例，其中男性23例，女性20例，平均年龄61.5±8.9岁，稳定型心绞痛31例，不稳定型心绞痛12例。所有病例均行冠脉造影及VH-IVUS检查。本研究弥漫性冠状动脉长病变入选标准为冠状动脉直径狭窄50%~70%患者，病变长度≥20mm,将低密度脂蛋白胆固醇(low dendity lipoprotein cholesterol,LDL-C) 的水平控制在≤1.8mmol/L(70mg/L)。排除冠状动脉左主干病变、心力衰竭、急性心肌梗死、扩张型心肌病肿瘤、冠状动脉搭桥术后、慢性肝炎及免疫性疾病。本研究实施前经医院医学伦理委员会讨论通过并备案，受试者签署知情同意书。

1.2纳入标准和检查方法选取有胸痛胸闷、心前区不适症状及心电图运动平板、核素心肌负荷试验有缺血证据的患者行冠状动脉造影(QCA评价)，血管狭窄<70%不需行冠状动脉介入治疗的病例。病变包括前降支、回旋支及右冠状动脉主支至少有1支血管存在弥漫性长病变狭窄，并且经VH-IVUS检查，暂时可行药物治疗的纳入本研究。用VH-IVUS区分软斑块(脂质斑块)、纤维化斑块、钙化斑块、混合斑块。易损斑块判断标准:脂核面积>1.0mm2，或者占斑块面积>20%；纤维帽厚度<0.7mm;斑块有裂痕及血栓。选取病变处最狭窄截面积行VH-IVUS定量测量，指标为: 最小管腔直径(minimal area diameter，MLD)、最小管腔面积(minimal lumen lumen area，MLA)、斑块负荷(plaque burden，PB)、外弹力膜面积(external elastic membrane area，EEM)；重构指数(remodeling index，RI)=目标血管EEM/参考血管EEM。

血管内超声采用Eagle Eye40 MHz相共阵超声导管、S5主机(美国Volcano公司)，由有心血管介入资质的医师操作，冠状动脉内注入硝酸甘油,送入超声导管至越过目标病变10mm以上，回撤速度0.5mm/s，采用手动或自动回撤，同时心电门控虚拟组织成像，终止于病变近端10mm处。造影结束后追加肝素70~100u/kg。

拟入选的患者入院时化验总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high dendity lipoprotein cholesterol，LDH-C)和LDL-C等水平、血糖、肝肾功能及高敏C反应蛋白(high-sensitiye C-readtive protein,hs-CRP)。

1.3干预措施拟入选的患者，给予瑞舒伐他汀钙每天10mg，1个月后化验LDL-C≤1.8mmol/L者作为入选病例; 其余给予瑞舒伐他汀钙(鲁南制药提供)20mg，1个月后再次化验LDL-C≤1.8mmol/L者也作为入选病例，以后1个月、2个月、3个月、6个月、1年时重复化验血脂、肝功，调整瑞舒伐他汀钙使LDL-C均≤1.8mmol/L。完成试验41人，再次做冠脉造影及VH-IVUS。如患者出现主要不良心血管事件(major advers cardiovascular event，MACE)，包括急性心肌梗死、心力衰竭、缺血性靶血管血运重建、肝功能严重恶化及死亡者终止该研究。入选患者服用阿司匹林、氯吡格雷美、托洛尔、硝酸酯类药物、血管紧张素转换酶抑制剂及降糖药。

2.结果

2.1试验完成情况本试验自始至终无死亡病例，无急性心肌梗死及心力衰竭发生。强化达标组有2例患者因不稳定型心绞痛行PCI治疗退出本研究。最后纳入本研究强化达标组41例。

2.2瑞舒伐他汀钙及高敏C反应蛋白的影响瑞舒伐他汀钙治疗1年后，TC，TG，LDL-C较治疗前明显减低(均P<0.05);治疗后HDLC较治疗前升高(P<0.05))；治疗后hs-CRP明显降低(P<0.05)。强化达标疗后达到《2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化心血管疾病风险之胆固醇治疗指南》[1]要求，极高危患者LDL-C降至1.8mmol/L(700mg/L)或更低。证明瑞舒伐他汀可有效降低TC及LDL-C(表1)。

表1　两组治疗前后血脂及hs-CRP的变化

注：△P<0.05，与治疗前比较，#P<0.01与治疗前比较。

2.3VH-IVUS检测结果治疗前相比，应用瑞舒伐他汀钙治疗后斑块负荷及管腔面积狭窄率均减轻(P<0.05)，最小管腔面积增加(P<0.05)，软斑块均减少(P<0.05)，血管外弹力膜面积有所减轻，也就是说血管正重构有所减轻(表2)；治疗后VH-IVUS检出的易损斑块均明显减少(P<0.01，表2)。

3.讨论

冠状动脉弥漫性长病变占冠心病总患者约20%,其病理特征为动脉粥样硬化的病变范围更加广泛，病变呈弥漫性，而且多累及左主干及其他分支，常常伴有血管直径小，血管成角、钙化、扭曲等特点，而且多发生于高龄、糖尿病患者中，以上特点又决定了冠状动脉弥漫性长病变成为冠心病治疗的又一难题。因此，有效地预防与治疗冠状动脉弥漫性长病变，已成为目前的关注重点与热点。他汀类降脂药物是冠心病患者必不可少的药物，研究表明[2]强化他汀类降脂药物治疗不仅可以降低患者血脂而减少发病的危险因素， 而更可以通过其非特异性抗炎作用而达到稳定粥样斑块抑制平滑肌细胞迁移和聚集改善内皮功能抗血栓等作用，为治疗冠状动脉弥漫性长病变决定性药物。

表2　VH-IVUS检测结果

注：△P<0.05，与治疗前比较，#P<0.01与治疗前比较。

本研究对冠状动脉弥漫性长病变患者，经改善不良生活方式如戒烟、限酒，并严格控制高血压、糖尿病，服用瑞舒伐他汀钙每天10mg或20mg，参照《2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)LDL-C目标值<1.8mmol/L的强化瑞舒伐他汀钙达标治疗持续1年。研究显示TC，TG，LDL-C 的水平治疗后均较治疗前明显下降(均P<0.05)，HDL-C的水平增加，hs-CRP水平下降。JUPTERYJ研究[3],确立了瑞舒伐他汀降低LDL-C,同时降低hs-CRP作为其有效治疗冠心病双靶点的地位，后者作为抗炎作用也是他汀类药物抑制、稳定粥样斑块药效性之一，严重的炎症反应会使斑块变得不稳定[4]。

本研究采用CAG与VH-IVUS联合检查指导对冠状动脉弥漫性长病变的瑞舒伐他汀钙药物治疗，由于斑块的浸润，血管的重塑，CAG可能低估血管的狭窄程度；而VH-IVUS可用于评价粥样斑块的进展与消退的微小变化且重复性强，以及可对斑块进行组分和形态的定性及定量分析。通过1年的瑞舒伐他汀钙的治疗，对冠状动脉弥漫性长病变VH-IVUS检查显示，治疗后较治疗前斑块负荷减轻(P<0.05)，最小管腔面积增加，斑块组分发生了改变，脂质成分明显减少，软斑块病例数减少(P<0.05)，混合斑块增多，纤维脂质斑块增多，纤维帽增厚。VH-IVUS还观察到瑞舒伐他汀钙治疗后易损斑块病例数明显减少，脂质核减少斑块变稳定。这些结果与以往报道相同：他汀类药物治疗后，斑块体积也明显减小变稳定，冠状动脉管腔扩大，血流增加[5，6]。另有报道[7，8]指出，他汀类药物治疗可改善动脉粥样斑块组分及结构，本研究结果与上述研究结果相似。

通过本研究表明对于冠状动脉弥漫性长病变部分患者可用他汀类药物强化治疗，能减轻斑块负荷，减少斑块的脂质成分，增加纤维帽的厚度。由于本研究病例数较少，对MACE 的影响难下结论。

参考文献

1Stone NJ，Robinson JG，Lichtenstein AH，et al.2013ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2014，63(25Pt B):2889-2934.

2Nissen SE，Nicholls SJ，Sipahi I，et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial[J].JAMA，2006，295(13):1556-1565.

3Paul M Ridker,Eleanor Danielson,Francisco A H Fonseca,et al.Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial[J].Lancet，2009，373: 1175-1182.

4Kini AS，Baber U，Kovacic JC，et al. Changes in plaque lipid content after short-term intensive versus standard statin therapy: the YELLOW trial (reduction in yellow plaque by aggressive lipid-lowering therapy)[J].J Am Coll Cardiol，2013，62(1):21-29.

5Nozue T，Yamamoto S，Tohyama S，et al.Treatment with statin on atheroma regression evaluated by intravascular ultrasound with virtual histology (TRUTH Study):rationale and design[J].Circ J，2009,73(2):352-355.

6Tadateru Takayama, Takafumi Hiro, Masakazu Yamagishi, et al.Effect of Rosuvastatin on Coronary Atheroma in Stable Coronary Artery Disease[J].Circ J，2009，73:2110-2117.

7Kubo T，Maehara A，Mintz GS，et al. The dynamic nature of coronary artery lesion morphology assessed by serial virtual histology intravascular ultrasound tissue characterization[J].J Am CoII Cardiol，2010，55(15):1590-597.

8Zhang X，Wang H，Liu S，et al. Intensive-dose atorvastatin regimen halts progression of atherosclerotic plaques in new-onset unstable angina with borderline vulnerable plaque lesions[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther，2013，18(2):119-125.

Effects of Rosuvastatin Intensive Lipid Lowering Terapy on Plaque Composition of Coronary Artery with Diffuse and Long Lesions

(GUANBing,WeiXuebing,LINZhi,YangFan,SUNLin.Dept.ofCardiology,The2ndaffiliatedhospitalofKunmingmedicaluniversity,Kunming650101,China.)

【Abstract】ObjectivesTo investigate the effects of rosuvastatin intensive lipid lowering therapy on plaque composition and structure of coronary artery with diffuse and long lesions.MethodsThe patients with vessel diameter stenosis ratio between 50%～70%，and vessel long lesion more than 20 millimetre diagnosed by coronary angiography (CAG) were studied. Low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) was tested and lesion location was evaluated by virtual histology intravascular ultrasound (VH-IVUS).Changes on plaque composition(such as lipid plaque，fibrous plaque，calcific plaque，mixed plaque and vulnerable plaque) and structure (such as plaque burden，minimal lumen area，and external elastic membrane area) were recorded.43 eligible patients(LDL-C≤1.8mmol/L) with rosuvastatin 10～20mg daily were enrolled.Keeping on taking rosuvastatin for one year，40 patients completed the trial and repeated CAG and VH-IVUS assay at last. ResultsCompared with pre-treatment，lipid plaque content and vulnerable plaque decreased (P<0.05) after rosuvastatin therapy，while fibrous plaque and mixed plaque increased (P<0.05).As for plaque burden，it decreased after therapy in the patients (P<0.05),Minimal lumen area increased in the patients(P<0.05).After therapy external elastic membrane area showed a slight decrease and positive remodeling alleviated. ConclusionRosuvastatin intensive therapy could reduce lipid content in intermediate lesions，stabilize plaques and decrease plaque burden.

【Key words】Coronary artery with diffuse and long lesions, Plaque composition, Rosuvastatin, Intensive Lipid Lowering, Virtual histology intravascular ultrasound

收稿日期：2015-11-19

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.01.006

作者简介：官兵，医学学士，副主任医师，主要从事心血管病及老年病的临床及教学工作。

基金项目：云南省教育厅科学研究基金(2015Z080)