健肾片处方及制粒工艺研究

吴　磊，陆　超，居文政

（1.南京中医药大学附属医院；2.南京中医药大学；3.南京中医药大学附属医院　临床药理科，江苏　南京　210029）



健肾片处方及制粒工艺研究

吴磊1,2，陆超1，居文政3

（1.南京中医药大学附属医院；2.南京中医药大学；3.南京中医药大学附属医院临床药理科，江苏南京210029）

摘要：目的：研究健肾片的处方和制粒工艺.方法：以颗粒的外观、制粒工艺的难易程度、颗粒的成型率为指标，采用单因素试验的方法考察流化床制粒工艺；以原料粒度、黏合剂浓度、黏合剂用量为指标，以粒度、休止角、颗粒强度、硬度、脆碎度、崩解时限的综合评分为指标，采用正交试验优选健肾片的工艺.结果：流化床制粒的最佳工艺为物料温度50～60℃、喷雾压力0.10～0.12MPa、蠕动泵转速度40～45r·min-1；健肾片最佳处方为干膏粉粒度80目、黏合剂浓度2%、黏合剂用量为干膏粉重量的160%～190%.结论：采用流化床制粒法并对工艺进行定量化控制，可以得到质量合格的制剂.

关键词：健肾片；正交试验；流化床制粒；工艺研究

健肾片为我院自制制剂，是由黄芪、青风藤、茯苓、石韦、泽泻、僵蚕中药组成，含有黄酮类、生物碱类、多糖类、蒽醌类、蛋白质及氨基酸等成分.其为中药全浸膏片[1]，具有补气健脾，活血利水的作用，临床用于慢性肾炎，脾肾气虚等证，在我院临床使用多年，疗效显著.健肾片的生产工艺复杂，成型的重现性不稳定，常因裂片而返工.因此笔者对健肾片的处方和制粒工艺进行再研究，以提高健肾片的质量.

1　仪器与试药

WBF-Ⅱ多功能流化床制粒包衣机（重庆英格造粒包衣技术有限公司）；YK-160摇摆颗粒机（江苏常州市益民干燥设备厂）；槽形混合机（江苏瑰宝集团有限公司）；ZPW21B旋转式压片机（上海天和制药机械有限公司）；LB-881B崩解仪（江苏无锡科达仪器厂）；CJY-2A片剂脆碎硬度测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）.

健肾片及浸膏（自制），淀粉（药用，安徽山河药用辅料有限公司）.羟丙基甲基纤维素（HPMC，安徽山河药用辅料有限公司）.

2　方法与结果

2.1制粒工艺

取健肾片干膏粉600g，用2%HPMC水溶液（1200mL）为黏合剂[2]进行喷雾制粒.选择人工进料，将物料放入料筒内，启动程序，使物料在料筒内呈沸腾状态.调节进风温度、风机流量、雾化压力、供液速度，待物料温度至约50℃时，开始喷黏合剂浆液，控制颗粒长大程度，直到获得大小圆整、均匀，适合压片要求的颗粒为止.干燥颗粒，出料.以颗粒外观、制粒难易程度和颗粒成型率（颗粒成型率＝制粒所得16～80目颗粒重量/（制粒前干膏粉重量+黏合剂重量）×100%）为评价指标，采用单因素试验考察制粒工艺.

2.2单因素试验考察流化床制粒工艺

2.2.1物料温度按“2.1”项方法试验，将物料温度分别控制在40～50、50～60、60℃以上制粒，观察颗粒外观、制粒难易程度，并计算颗粒成型率，结果见表1.

表1物料温度对颗粒质量的影响

由表1可知，制粒物料温度控制在50～60℃时，颗粒成型率可达90%以上.由于机器的热风加热控制方式为简单的“开”、“关”模式，当温度达到设定值时应停止加热，但加热器仍然有余热使空气温度继续上升，反之亦然，这样就造成温度有一波动范围.根据生产经验，温度波动太大易使颗粒粒径分布宽，从而影响制粒质量.操作时应密切观察物料温度变化及流化状态，尽量使温度波动较小.故物料温度控制在50～60℃最佳.

2.2.2雾化压力按“2.1”项下方法试验，将雾化压力分别调成0.08、0.10、0.12、0.15、0.20MPa，喷雾制粒，观察颗粒外观、制粒难易程度，并计算颗粒成型率，结果见表2.

表2雾化压力对颗粒质量的影响

由表2可知，雾化压力在0.1～0.12MPa之间时,制得的颗粒质量较好.

2.2.3蠕动泵转速按“2.1”项下方法试验，将蠕动泵转速分别设定为50、45、40、35、30、25r·min-1，喷雾制粒，观察颗粒外观、制粒难易程度，并计算颗粒成型率，结果见表3.

表3蠕动泵转速对颗粒质量的影响

由表3可知，蠕动泵转速在40～45r·min－1之间为宜.

由以上试验可知，健肾片流化床制粒的最佳工艺为物料温度50～60℃、喷雾压力0.10～0.12MPa、蠕动泵转速：40～45r·min－1.

2.3正交试验优选制剂处方

2.3.1正交设计根据经验，选取原料粒度（A）、黏合剂浓度（B）和黏合剂用量（C）为考察因素，选用L9（34）正交表进行试验.因素水平见表4.

表4因素水平

2.3.2各评价指标的测定（1）颗粒粒度、休止角、片剂硬度、脆碎度、崩解时限、重量差异的测定：参见文献[3，4]方法.（2）颗粒强度的测定：取16～60目的颗粒5.0g，放入片剂脆碎硬度测定仪中，使用脆碎一档，将脆碎试验后的颗粒过60目筛，称定60目筛上残留重量（W），颗粒的强度值＝（W/5.0）× 100%.（3）评分方法：将各指标评分相加得多指标综合评分.片重不足或崩解时限不合格者，计为0分；分值高，表示成型性好.数据处理及评分内容见表5.

表5数据处理及评分内容

2.3.3正交试验结果按上述评分方法进行综合评分，对评分结果进行方差分析，优选最佳处方.正交试验结果见表6；方差分析结果见表7.

由表6、表7可知，各因素影响健肾片质量的顺序为C＞B＞A.其中，黏合剂用量和黏合剂浓度有显著性影响（P＜0.05），较佳处方为A1B2C2，即干膏粉粒度80目，黏合剂浓度为为2%，黏合剂用量为干膏粉重量的160%～190%.

2.4工艺验证试验

根据上述试验结果，确定健肾片处方为健肾片干膏粉粒度80目，以2%HPMC水溶液为黏合剂，用量为干膏粉量的160%～190%，采用流化床制粒法制粒，工艺为物料温度50～60℃，雾化压力0.10～0.12MPa，蠕动泵供液速度40～45r·min－1.在此优化条件下制备3批健肾片，为了简化验证过程，从评价指标中选取颗粒粒度、强度，片剂硬度、脆碎度为指标，进行验证试验，结果见表8.

表6正交试验结果

表7方差分析结果

表8工艺验证试验结果

验证试验结果表明，对制粒的处方和工艺进行定量化控制，可以得到质量合格的制剂.

3　讨论

中药浸膏片，在生产中遇到的问题较多，健肾片原制粒工艺是取干膏粉，加入适量乙醇，以摇摆式制粒机湿法制粒.笔者在放大生产时，发现此工艺存在如下问题：一是制粒过程中软材较难湿润，所制颗粒松散，可压性低，片芯耐磨性较差、强度低；二是摇摆制粒机湿法制粒时，颗粒性质受人为因素影响较大，不同批次间颗粒一致性较难控制.

采用流化床制粒可通过参数设定、调节，实现制粒操作定量化，使制得的颗粒大小均匀、外观圆整、流动性好，不同批次间颗粒性质重现性高；压成的片剂重量差异小、硬度好、崩解迅速[5].

物料温度是影响制粒的关键因素，一般无需设置，在实际操作过程中可通过调节进风温度和风机流量来控制.因为筒内物料的温度受制于物料的水分含量，物料的温度随水分含量增大而迅速降低.实际操作中必须保持水分的蒸发速度与水分的带入速度一致，此时物料温度则恒定在某个温度.故若进风温度、风机流量适宜，物料就会处于很好的流化状态，热交换就会处于平衡态，这将有利于制粒.

采用流化床制粒时，用适当浓度的HPMC溶液作黏合剂，易于操作，可制得均匀、流动性好的颗粒.黏合剂浆液温度宜在50℃左右，这样可降低其黏性和稠度，增强其雾化效果，利于颗粒成型.

参考文献：

〔1〕张源,周琴妹,高洁.中药半浸膏薄膜衣片的成型工艺考察[J].中国实验方剂学杂志,2013,19(2):24.

〔2〕王风光.羟丙甲纤维素在药物制剂研制方面的研究与应用[J].当代医药论丛,2014,12(3):278.

〔3〕国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010.附录7.

〔4〕黄维安.多指标综合研究中药半浸膏片乙醇制粒的生产工艺[J].中成药，1995，17（11）：3.

〔5〕庞凤华，郑捷，罗佩霞.一步制粒法在补肾强身片生产中的应用[J].中成药，2006，28（4）：570.

通讯作者：居文政E-mail：xiaoleiyaoshi@163.com

基金项目：科技部重大新药创制科技重大专项（No 2012ZX09303009-002）；江苏省中医药领军人才（LJ200906）；江苏高校优势学科建设工程资助项目（2010）

收稿日期：2015年10月12日

中图分类号：R282.7

文献标识码：A

文章编号：1673-260X（2016）02-0060-03