血清GPC3在中国人群和国外人群诊断原发性肝癌的价值：一项基于meta分析的比较研究

银一臻　徐伟文



血清GPC3在中国人群和国外人群诊断原发性肝癌的价值：一项基于meta分析的比较研究

银一臻1徐伟文2★

［摘要］目的通过meta分析探讨血清磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican-3，GPC3）在中国人群和国外人群诊断肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的价值，并分析产生差异的原因。方法检索中国知网、万方、中国生物医学、PubMed、Ovid Lippincott Williams＆Wilkins、Cochrane Library等数据库获取国内外关于GPC3肝癌诊断价值的相关文献。依据纳入及排除标准筛选文献并提取数据，对纳入文献进行质量评价、异质性分析并计算合并的诊断准确度指标。结果共有31篇文献入选本研究，以研究地所在国家划分为国内组19篇，国外组12篇，合并后的敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比、综合受试者工作sROC曲线的曲线下面积、Q指数及相应的95%CI如下：国内组：0．65（0．63－0．68），0．91（0．90－0．92），7．43（4．82－11．44），0．35（0．28－0．44），23．01（11．99－45．28），0．8723和0．8027；国外组：0．61（0．57－0．64），0．85（0．82－0．87），6．35（3．04－13．29），0．51（0．41－0．63），19．15（6．62－55．37），0．8344和0．7667。结论在中国人群中应用血清GPC3的检测对于HCC的诊断较之国外人群具有更高的价值。人种的差异很可能是导致国内外关于GPC3诊断效能不同的主要原因之一。

［关键词］GPC3；原发性肝癌；诊断；人群

作者单位：1．南方医科大学临床医学八年制，广东，广州510515

2．南方医科大学生物技术学院，广东，广州510515

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种常见、多发、死亡率高的恶性肿瘤，国际上对HCC主要应用甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、超声和其他影像学相结合的诊断技术进行筛查，但是超声检查依赖于操作者的经验和设备，而其他影像学手段需要高昂的费用，故广泛应用受到限制，而AFP对早期肝癌的检出率不高，极大限制了现有肝癌治疗手段的疗效，所以早诊早治的需求迫切要求找到新的肝癌标志物。近年研究发现了许多潜在分子标志物，如血清磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican-3，GPC3）、异常凝血酶原、高尔基蛋白-73等，并初步证实了它们的临床应用价值，正进行多中心和大样本的验证与产业化［1］。GPC3在HCC中高表达，而在其他肿瘤及良性肝病等中呈低表达或不表达，在AFP阴性的HCC中亦有表达，对HCC的诊断具有较高的敏感性和特异性［2］；与HCC预后亦有一定的关系并有望成为HCC治疗的新靶点［3］。不同研究方法检测得到的血清GPC3范围存在明显差异，检测敏感度也各异，即使使用相同的方法如ELISA法，每个研究者所检测到的HCC中GPC3血清值相差甚大，如周伟等［4］的检测值与Hippo等［5］的检测值相差37倍。可见国内外各研究报道的诊断指标间有较大的差异，如血清GPC3诊断HCC的敏感度范围就有50%～90%，缺少统一的诊断标准应用于临床实践。而目前国内外已经发表多篇关于GPC3诊断肝癌的meta分析文章，分析了GPC3在肝癌及早期肝癌中的诊断价值［6－8］，比较了AFP与GPC3在肝癌诊断中的敏感度和特异度［6，9］，以及GPC3与AFP联合检测在肝癌诊断中的价值［9－10］。未有文献就国内外GPC3在肝癌诊断价值的差异性上进行讨论。本文选取以ELISA法作为检测方法测定血清GPC3的文献进行meta分析，以meta分析法初步探究GPC3对HCC诊断价值在中国与国外人群中的状况。

1　材料与方法

1．1文献检索策略

计算机检索中国知网、万方、中国生物医学文摘数据库、PubMed、Ovid Lippincott Williams＆Wilkins、Cochrane Library等医学文献数据库，检索时间限制为2001年1月至2014年5月，检索语种限定为中文和英文。中文数据库检索式为：（1）GPC3，Glypican 3，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3；and （2）肝癌，肝细胞癌，原发性肝癌；and（3）诊断。英文数据库检索式为：（1）GPC3，Glypican 3；（2）hepatocellular carcinoma，primary liver cancer，hepatic cancer；and（3）diagnosis。

1．2纳入和排除标准

（1）纳入标准：任何已公开发表的临床研究或临床试验；经CT、MRI影像学检查或组织病理活检诊断为HCC的患者；样本量大于20；用ELISA法检测血清中的GPC3浓度，并且报告了敏感度和特异度等诊断性能特征。（2）排除标准：没有全文的文献；数据不全的文献；综述文献；研究对象为实验动物；研究前患者接受过相应治疗；未设置对照组。

1．3文献筛选与数据提取

所获文献及数据由两位相关学科研究生分别独立提取，并且采用统一的纳入和排除标准，提取后进行交叉核对，意见不一致时讨论解决，以确保文献提取和质量评价结果的一致性。对于重复发表的文献选取报道较全面和较新的文献。资料提取的内容包括：（1）基本情况：作者、发表时间、试验地点、试验设计、结果观察（是否为盲法）、检测方法、诊断阈值；（2）试验对象：试验人数、对象选择、年龄、性别、人种；（3）结果指标：真阳性（true positive，TP）、假阳性（false positive，FP）、真阴性（true negative，TN）、假阴性（false negative，FN）。

1．4质量评价

采用Cochrane协作网推荐的诊断试验质量评价2（quality assessment for dtudies of diagnostic accuracy studies 2，QUADAS 2）表对纳入文献进行质量评价，偏倚风险评估的每个条目以“是”、“否”及“不清楚”三种结果界定，实际应用评估的每个条目以“高”、“低”及“不清楚”三种结果界定［11］。这项工作由上述两位研究生分别独立完成，任何分歧经过讨论解决。

1．5统计分析

首先检测文献的异质性，通过Spearman相关分析检查有无阈值效应引起的异质性，其他原因引起的异质性则用Cochran-Q统计学方法进行检验，若存在非阈值效应，即P＜0．05，进一步用Meta回归分析异质性来源。国家、年龄、人种、性别、诊断阈值为可能的异质性来源，将其作为自变量，若P＜0．1，则认为是潜在的异质性来源，因部分文献缺少其中的部分数据，所以仅就具有数据的文献进行相应异质性来源的分析。若异质性存在，则采用随机效应模型对各统计学指标进行汇总处理，反之则用固定效应模型。对各统计学指标进行汇总处理后，分别比较汇总后AFP与GPC3的敏感度和特异度，检验其是否有统计学差异，并绘制sROC曲线下面积及Q指数，最后应用Deeks’漏斗图来识别发表偏倚［12］，以上采用MetaDisc 1．4及STATA 12．0软件完成。

2　结果

2．1文献检索结果及纳入文献的基本特征

将检索到的共1 706篇可能相关文献排除重复后为367篇，经过标题、摘要和关键词的阅读筛选，排除不相关文献后剩余65篇，阅读全文并按设定的纳入和排除标准进行筛选，34篇因不符合纳入标准、重复发表或属综述、无法提取相关数据而被排除，最后符合纳入标准的文献总共31篇。其中中文文献17篇，英文文献14篇。共计5 031例研究对象，病例组2 082例，其中国内为1 335例，国外为747例；对照组2 949例，其中国内为2 150例，国外为799例。所有试验均以病理学检查及影像学检查为参考标准，以血清GPC3为检测指标。将文献按研究地所在国家分为国内组和国外组，国内组包括19篇文献［13－31］，国外组包括12篇文献［5，32－42］。纳入文献基本特征见表1。

2．2纳入文献的质量评价

根据QUADAS 2量表的项目对纳入的31篇文献进行质量评价，结果见图1。总体上看，所入选文献均为较高质量文献，因大部分文献没有提供足够详细的实验设计细节，以致有些信息无法获得。病例选择域的偏倚风险中，只有一篇文献［37］有报道病例的选择是连续的且有一定的时间范围，其余入选文献均未明确报道病例的选择是否是连续或者随机的，有些文献也未说明病例选取的时间范围，所以病例选择域的偏倚风险总结果评为“未知风险”，另有一篇文献［33］研究GPC3在酒精性肝病和非酒精性脂肪肝中的诊断价值，所选病例特异性排除了有肝炎背景的患者，产生较大的选择偏倚，所以此篇病例选择域的偏倚风险总结果评为“高风险”。待评价试验域中，除了四篇文献［15，19，26，29］之外，其余文献的诊断阈值均非预先设定，所以偏倚风险总结果评为“未知风险”。金标准域中，两篇文献［35，38］未明确报道HCC患者诊断金标准的方法，所以偏倚风险总结果评为“未知风险”。病例流程和进展情况域中，四篇文献［34，36－38］未对HCC患者采用统一的诊断金标准，所以偏倚风险总结果评为“未知风险”。

2．3异质性分析

由于阈值的不同而导致效应量的差异而产生的效应称为阈值效应，若较大，则不适合做meta分析。分别计算国内组、国外组和全部文献的敏感度对数与（1-特异度）对数的Spearman相关系数，结果分别为0．451、0．438、0．284，P＝0．053（P＞0．05）、P＝0．155（P＞0．05）、P＝0．121（P＞0．05），说明组内与组间文献均不存在阈值效应。在诊断试验的系统评价中，除了阈值效应引起的研究间异质性外，还有人群特征、实验条件、疾病程度等原因导致异质性的产生。诊断比值比同时考虑了敏感度和特异度，故采用其作为分析其他来源异质性的指标。应用Cochran-Q检验法，国内组对应的Cochran-Q值为62．45，P＝0．0000（P＜0．05），I2＝71．2%，国外组对应的Cochran-Q值为105．67，P＝0．0000（P＜0．05），I2＝89．6%，总文献对应的Cochran-Q值为214．94，P＝0．0000（P＜0．05），I2＝86．0%。结果提示两组文献和总文献均存在其他来源的异质性。根据设定的资料收集条目，将国家、年龄、人种、性别作为可能的异质性来源，分别对两组文献和总文献进行meta回归分析（国内组文献不行国家和人种的回归分析），结果显示国内组与国外组无统计学意义的异质性来源，而总文献的人种所对应P＝0．0198（P＜0．05），提示人种可能是国内外研究差异的主要异质性来源。

表1　纳入文献基本特征Table 1　Characteristic of the included studies

2．4合并效应值并比较

由异质性检验可知，国内组与国外组均存在较大的异质性，所以采用随机效应模型进行各效应值的合并。根据Mose线性模型，国内组的P＝0．1687（P＞0．05），国外组的P＝0．1406（P＞0．05），所以其sROC曲线均为对称的，采用相应方法合并GPC3诊断原发性肝癌的敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比、sROC曲线下面积和Q指数及相应的95%CI，结果如下，国内组：0．65（0．63－0．68），0．91（0．90－0．92），7．43（4．82 －11．44），0．35（0．28－0．44），23．01（11．99－45．28），0．8723和0．8027，国外组：0．61（0．57－0．64），0．85 （0．82－0．87），6．35（3．04－13．29），0．51（0．41－0．63），19．15（6．62－55．37），0．8344和0．7667。相应结果见表2及图2至图7。

2．5发表偏倚

应用Deeks’漏斗图来识别发表偏倚，其非对称检验的斜率国内组为P＝0．42，国外组为P＝0．52，均大于0．05，结果见图8和图9。

表2　国内组和国外组合并的诊断效应值（随机效应模型）Table 2　Summary of diagnostic accuracy of Chinese and foreign group（random effects model）

3　讨论

在近年来国内外的研究报道中，GPC3一直被认为是HCC的特异性标志物，对诊断HCC具有较高的敏感性和特异性，是最具有潜力的候选标志物之一。鉴于国内外研究水平、人群特征、质量控制等差异，二者关于GPC3诊断价值的研究结果是否有显著差异，本文通过meta分析就此作了初步研究。

根据纳入及排除标准，共筛选出31篇符合要求的文献，均是关于血清GPC3在HCC诊断价值中的研究。国内外病例组与对照组样本量均较多且相差不大。从效应量合并后的结果可看出，国内组比国外组的敏感度高4%，特异度高6%，阳性似然比表明诊断试验结果呈阳性时实际患病与不患病机会的比值越大诊断价值越高，国内组高于国外组约1．1，阴性似然比表明诊断试验结果呈阴性时实际患病与不患病机会的比，值越小诊断价值越高，国内组低于国外组约0．2。诊断比值比反映诊断试验的结果与疾病的联系程度，取值＞1时，其值越大说明该诊断试验的判别效果较好，而国内组与国外组的诊断比值比均大于1，且前者高于后者约4。当诊断界值发生改变时，敏感度和特异度会随之发生变化并产生阈值效应，故其不能完整地评价某一诊断试验的诊断价值。sROC曲线下面积因同时考虑了敏感度和特异度，故常被用于评价诊断试验鉴别疾病的能力［43－44］，sROC曲线下面积越接近1．0，表示其诊断准确性越高；越接近0．5，表示其诊断效能越低。国内组与国外组的AUC均高于0．5，且前者的AUC高于后者约0．04。Q指数也常被用于评价试验的诊断效能，其值越接近1．0，试验的诊断效能越高，国内组的Q值高于国外组约0．04。由此可看出，国内与国外的研究结果相比，有关GPC3诊断HCC的各指标均显示出更高的诊断价值，提示基于现今国内的患病人群及GPC3的检测水平，国内应用血清GPC3 的ELISA检测法能够更准确地筛选出HCC患者，对于HCC的诊断较之国外具有更高的价值。

异质性分析中，发现国内组与国外组内均有较大的异质性，但使用meta回归分析后，国家、年龄、人种、性别的差异并不是有统计学意义的异质性来源，这可能是由于纳入研究的文献数量有限。将两组合并后再进行分析，发现人种可能是主要的异质性来源，是造成各文献间诊断准确性不同的主要因素，说明造成国内外研究差异的主要原因可能为人种差异造成的GPC3表达水平不同。已有研究报道我国的肝癌发病率远高于发达国家［45］。对1990年至2006年间发表的所有有关中国人群HBV和HCV双重感染与肝细胞肝癌关系的研究进行Meta分析，发现HBV、HCV感染是中国人群肝细胞肝癌高发的独立危险因素［46］。Tangkijvanich［37］研究显示在40例健康者、50例慢性肝炎、60例肝硬化、50例胆管癌、50例转移癌病人中，仅有1例阳性，证实对于大多数肝癌患者血清GPC3的增高与AFP水平无关，与肝炎病毒标记物有关；卞银珠等［24］的研究也同样提示血清GPC3含量与肝炎标志物有关，GPC3可能更适于合并病毒性肝炎或肝硬化肝癌患者的诊断。同时Beale等［33］的研究也间接证实了这一点，在检测病例组酒精性肝病所致肝癌患者，对照组为酒精性肝病患者（均完全除外肝炎病毒感染）时发现GPC3的诊断敏感度68%（34／53），特异度仅为46．3%（22／38），不具备诊断价值。而从流行病学角度看，亚洲人和非洲人更容易感染HBV，中国人与欧美白种人相比感染HBV慢性化的发生率更高［47］，这或许可间接说明为何GPC3在国内人群中的诊断价值高于国外人群，虽然无直接研究证据表明GPC3的表达是否与人种的差异有直接关系，但二者均与肝炎病毒相关性肝癌的发生有联系，应进一步深入研究肝炎病毒相关性肝癌背景下人种差异对GPC3表达的影响机制，其对于揭示GPC3在HCC中细胞信号传导通路的表达机制和临床相关检测方法的研究具有重要意义。Deeks’漏斗图是评价诊断试验meta分析发表偏倚常用且有效的方法，漏斗图非对称性检验：国内组斜率P＝0．85，国外组P＝0．83，均大于0．05，提示漏斗图基本对称，表明纳入文献无明显发表偏倚。

在有关血清GPC3的众多研究中，应用最多的检测方法是ELISA，其操作简便、成本较低，但同时存在敏感度较低，影响因素较多，很容易造成结果失真等缺点，难以满足临床中早期肝癌诊断所需的高敏感度与特异度的要求，可以通过联合其他标志物检测或改进检测方法来提高GPC3的诊断准确度。2003年之后GPC3抗体研究开始成熟并出现GPC3的免疫分析技术，包括ELISA检测技术和血清学定量检测［33，48］，并开始GPC3含量的血清学变化与HCC发展阶段的关系研究。Hippo等［5］进行GPC3血清学检测，发现主要是GPC3蛋白的N端形式进入血液循环，并建立了夹心反应模式的分析方法，实现了血液中N端GPC3的检测，但之后该作者［48］又报道检测到C端蛋白也进入血液循环，具有同样重要的临床应用价值。Ma，Yu等［49－51］一系列研究筛选出了对识别GPC3蛋白较敏感的单克隆抗体7D11，并建立以其为基础的双抗夹心化学发光免疫法，并将其在临床中肝癌检测的应用方面进行了验证，开发了具有临床实用性的GPC3检测试剂盒，推动了GPC3检测在肝癌诊断中的临床实际应用。李丹等［52］建立了双抗夹心时间分辨荧光免疫法检测血清GPC3，其诊断HCC的敏感度和特异性分别为58．5%（24／41）和95．5%（42／44）。双抗夹心时间分辨荧光免疫法具有敏感度高、可测浓度范围宽、重复性好等优点，且较易控制阴性标本的本底，因而较少出现假阳性。Zhang等［53］建立了放射竞争免疫分析方法，同时特异识别血清N端和C端的GPC3蛋白，检测HCC的敏感度得到提高，为91．7%（33／36），特异性为100%（36／36），继而建立了磁颗粒化学发光酶免疫分析方法，进一步提高了分析敏感度和缩短了分析时间。但GPC3的血清学检测仍停留在实验室阶段，各研究单位所采用GPC3抗体的亲和性和特异性差异很大，且缺乏统一的阳性标准对照浓度。此外，肝癌患者中GPC3浓度升高幅度较小，不易与对照，尤其是与肝硬化对照区分。

本研究尚存在以下不足：第一，只有一篇文献［39］有报道病例的选择是连续的且有一定的时间范围，其余入选文献均未明确报道病例的选择是否是连续或者随机的，有些文献也未说明病例选取的时间范围，所以可能存在选择偏倚。第二，纳入研究的人群基线不尽统一，所有文献均为电子检索到的公开发表的研究不排除有少数文献未被纳入，可能也会有一定的发表偏倚。第三，筛选文献的语言仅限于英语和中文，故可能导致语言偏倚。第四，检测GPC3的血清学检测方法限制为ELISA，因其他血清学检测方法的相关文献少，无法进行比较分析，可能存在信息偏倚，待其他方法研究更加成熟后可进一步评估不同方法对GPC3的检测价值。

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•论著•

Significance of circulating glypican-3 in the diagnosis of hepatocellular carcinoma: a comparative study between the population in China and that from other countries by using meta-analysis

YIN Yizhen1, XU Weiwen2★
(1. The Major of Eight-year Program of Clinical Medicine, Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong, China, 510515; 2. School of Biotechnology, Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong, China, 510515)

[ABSTRACT]ObjectiveThis study applied meta-analysis to evaluate the value of the serum glypican-3 (GPC3) in the diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC) comparing between the population in China and the population from the other countries, and to analyze the causes for the difference between the two populations.MethodsThe relevant studies in English and Chinese literatures were identified by searching the following resources: Chinese National Knowledge Infrastructure, Wan Fang, China Biology Medicine disc, PubMed, Ovid Lippincott Williams & Wilkins and Cochrane Library. The data was collected from the studies screened and selected according to the predetermined criteria for the inclusion and exclusion. We then assessed the included studies for quality and the heterogeneity, and calculated the combined indexes of diagnostic accuracy. ResultsA total of 31 studies, including 19 studies performed in China and 12 in the foreign countries, were enrolled with full-text evaluation. The combined sensitivity, specificity, positive likelihood ratio, negative likelihood ratio, diagnostic odds ratio with 95% confidence interval (95% CI), thebook=8,ebook=14area under the summary receiver operating characteristics (ROC) curve and Q*were calculated as follows: 0.65 (0.63-0.68), 0.91 (0.90-0.92), 7.43 (4.82-11.44), 0.35 (0.28-0.44), 23.01 (11.99-45.28), 0.8723 and 0.8027, respectively, for the population in China; 0.61 (0.57-0.64), 0.85 (0.82-0.87), 6.35 (3.04-13.29), 0.51 (0.41-0.63), 19.15 (6.62-55.37), 0.8344 and 0.7667, respectively, for the population from the other countries. ConclusionSerum GPC3 had higher sensitivity and specificity for the diagnosis of HCC in the population in China than in the population from the other countries. The difference in the diagnostic efficacy between the two populations is likely explained by the racial difference.

[KEY WORDS]Glypican3; Hepatocellular carcinoma; Diagnosis; Population

通讯作者：★徐伟文，E-mail：xu＿sandy2006＠126．com

基金项目：十二五国家高技术研究发展计划（863计划）（2012AA020205）；广东省重大科技专项（2012A080203012）；广州市产学研协同创新重大专项（201508020052）