GPC3在肝癌诊治中的价值及存在问题

谢春梅　徐伟文



GPC3在肝癌诊治中的价值及存在问题

谢春梅徐伟文★

［摘要］磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican-3，GPC3）是一种硫酸乙酰肝素糖蛋白，通过糖基化磷酯酰肌醇连接到细胞膜表面。在细胞生长、形态发生和肿瘤发展中有重要作用。近年来的研究表明，GPC3与肝细胞癌的发生、发展关系密切。本文就GPC3在肝癌中的作用及作为肝癌肿瘤标志物的研究进展作一综述。

［关键词］GPC3；肝细胞癌；肿瘤标志物；诊断；靶向治疗

作者单位：南方医科大学生物技术学院，广东，广州510515

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），以下简称肝癌，是全球最常见的恶性肿瘤之一［1－2］。根据世界卫生组织报告显示，我国肝癌的发病率为25．7／10万，居全球之首，每年新发和死亡患者占全球总数的一半。尽管HCC的治疗水平有了极大提高，但死亡率并无明显改善，5年以上生存率仅为10%左右［3］，其主要原因是肝癌起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，又缺乏有效的早期诊断手段，患者就诊时通常已经达到晚期，失去了最佳治疗的机会。因此，早期发现癌变并有效治疗是提高HCC生存期的关键。

甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）及其异质体是目前临床上诊断HCC重要指标和特异性较强的肿瘤标志物，然而在多项研究［3－6］及实践工作中均发现，AFP在一些良性肝病、生殖性畸胎瘤、肺癌、妊娠活动期等患者中也可出现升高，临床上大概有30%～40%的HCC患者AFP为阴性，所以存在一定的误诊率和漏诊率。2010版美国肝病研究学会指南已不再将AFP作为筛查指标。因此，临床上迫切需要敏感性高、特异好、重现性好的新肿瘤标志物作为早斯诊断肝癌的理想标志物。

目前随着蛋白组学及基因组学等多种方法的建立与运用，人们发现了可用于HCC辅助诊断的标志物［6］如磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican-3，GPC3）、高尔基体蛋白73、α-L-岩藻糖苷酶、异常凝血酶原等。其中，GPC3在HCC呈特异性高表达，且在早期即可检出，尤其在小肝癌及AFP阴性的HCC患者中阳性率很高［4，7－8］，显示出GPC3对肝癌的诊断与靶向治疗价值。本文就GPC3在肝癌中的作用及作为肝癌肿瘤标志物的研究进展作一综述。

1　GPC3的分子结构

GPC3（又称glypican-3，GTR2-2，MXR7，OCI-5，SDYS，SGB，SGBS，SGBS1）是1996年Pilia等［7］从过度生长综合症中发现的硫酸乙酰肝素聚糖蛋白家族的新成员，通过糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白连接于细胞表面。GPC3基因定位于人染色体Xq26［8］，该基因组全长900 kb，是人类基因组中最长的基因之一。其基本结构［9］包含核心蛋白、硫酸乙酰肝素链和糖基化磷脂酰肌醇3部分（图1）。

GPC3由8个外显子和7个内含子组成，5′端朝向端粒区，3′端朝向中心粒区。其启动子区有许多转录因子结合位点［7－8］，提示GPC3表达可能受多种因子调控。GPC3蛋白前体为580个氨基酸残基的蛋白质，分子量约为66 kDa；功能GPC3蛋白的羧基末端与糖基化磷脂酰肌醇共价结合连接胞膜上，氨基末端则游离在细胞外，其内部有多个二硫键连接，使其具有球形立体结构。至目前，已发现GPC家族在哺乳动物的基因组包括GPC1～GPC6共6个成员；而在果蝇中仅发现有dally和dally-like两个成员［10］。

研究发现，蛋白转换酶（Furin酶）可以水解GPC3，酶切位点位于第358位精氨酸和第359位丝氨酸残基的肽键，形成一个30 kDa的具有2条硫酸乙酰肝素链的C亚单位和1个40 kDa的游离N亚单位，N亚单位进入循环系统后将成为可溶性GPC3分子（soluble glypican-3，sGPC3）［10］。因此，循环系统中，sGPC3含量与GPC3阳性细胞数量相关，检测血清中sGPC3含量可间接反映体内GPC3阳性细胞数量水平。

2　GPC3的生物学功能

GPC3作为一种跨膜糖蛋白，虽然在胎肝及胎盘中表达，但在正常成人肝细胞及良性肝病组织（包括肝腺瘤）、心、脑、脾、胃、小肠、大肠、睾丸、膀胱、肾及胰腺这些组织中均不表达［11－12］；约80%的HCC却特异地表达GPC3［13－14］，一方面可通过Wnt信号通路β-catenin降解复合体解散，致胞质内βcatenin积累入细胞核，激活c-myc、cyclinD1等基因的转录；另一方面还可调节刺猬刺激分子（hedgehog，Hh）信号通路受体蛋白，磷酸化跨膜G蛋白偶联受体蛋白Smoothened而解除对Smoothened的抑制，活化下游转录因子Cubitus interruptus（Ci）／Gli，进一步激活Hh信号通路下游基因的表达，促进肝癌的生长［15－16］。GPC3的硫酸乙酰肝素支链与游离的Wnt配体结合，在硫酸酯酶-2的作用下，与GPC3结合的Wnt配体释放出来，促进Wnt信号分子与其受体Frizzled结合，并与之形成稳定的GPC3／Frizzled／Wnt复合物，进而激活经典的Wnt／β-catenin信号通路，激活上皮细胞黏附分子等下游靶基因的转录与表达，上皮细胞黏附分子可通过上调原癌基因c-Myc、细胞周期D1（Cyclin D1）等，加快细胞周期及诱导细胞增生，导致肝癌发生与发展，促进肝细胞增生并最终导致恶变［16－17］。

新近研究［18－19］发现GPC3可与对Hh信号起负调控作用且由肿瘤抑制基因Patched编码的Hh受体竞争性地结合Hh，引起GPC3-Hh复合物细胞内吞，减少Hh与其受体的结合，进而解除对Hh信号通路的抑制，致Hh信号通路的异常激活而诱导细胞癌变［20］。此外，GPC3还可通过N-端的脯氨酸富集结构区域可以结合胰岛素样生长因子IGF-II和胰岛素样生长因子I受体IGF-IR并使之磷酸化［21］，诱导肝细胞呈持续增殖状态，导致肝细胞发生恶性转化。因此，GPC3与Wnt、Hh及IGF等信号通路的相互作用与肝癌的发生及发展密切；具体分子机制尚需进一步研究。

3　GPC3在HCC中的诊断价值

3．1GPC3在组织中的表达

1997年，GPC3被首次发现在体内表达具有明显的组织特异性和时相特异性［22］：胚胎和胎儿期肝脏高水平GPC3表达，而在成人肝脏中GPC3并不表达；但约有75%的肝癌组织、特别HCC组织中GPC3 mRNA呈高水平表达，而肝母细胞瘤、肝腺瘤、胆管癌及肝转移性瘤不表达或极低水平表达。现有多项研究表明［17，23－24］在肝癌组织GPC3 mRNA和蛋白都呈特异性的高表达，尽管检测方法不同，但是这让我们看到了GPC3对肝细胞性肝癌的诊断价值。

近年来研究［11－12］发现，约有56．3%的早期肝癌的肝癌细胞表达GPC3，显著高于AFP（31．3%）；而且GPC3的表达与肿瘤大小及HCC分期并无相关性。由此可见，GPC3相对于AFP可提高早期HCC诊断率。进一步比较GPC3在HCC和非肝细胞癌组织的表达方式［25］，结果提示GPC3在肝癌细胞中，胞质和膜呈弥漫性阳性；在分化良好的HCC肝癌细胞中，GPC3阳性强度也明显高于周围的非癌细胞；而局灶性结节性增生病组织中GPC3为阴性。比较HCC、肝内胆管癌及胆囊癌组织中GPC3的表达状况也发现，GPC3在85%HCC中高度表达，而在肝内胆管癌及胆囊癌中检测不到［26］，这揭示GPC3对HCC与肝内胆管癌具有重要的鉴别诊断价值。

近年以来，GPC3作为一个有价值的诊断肝癌标志分子已经得到了证实，并已被《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015）》［27］、《原发性肝癌规范化病理诊断方案专家共识》［28］、《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》［29］、《EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines：Management of Hepatocellular Carcinoma》和《2010年美国肝病年会（AASLD）肝细胞癌诊疗指南》）［30］等作为HCC公认的诊断指标。我国王红阳院士团队研发的用于临床病理检测的GPC3免疫组化检测试剂盒也已在2014年获得国家食品药品监督管理局的批准。

3．2GPC3在血清中的表达

肝癌组织中GPC3阳性患者，其血液中同样可检测到GPC3，这是由于GPC3易受细胞的蛋白转换酶水解作用，形成游离sGPC3进入循环系统。因此，血清中sGPC3水平间接反映着成人机体内GPC3阳性肝癌细胞数量水平；约有83%HCC患者血清可检测到高水平GPC3，而肝硬化患者血清GPC3阳性率仅为9．38%且呈低水平［15］。这些研究结果提示血清sGPC3含量将可能作为早期筛查、诊断HCC的依据，并以此监测患者的预后状况。

在我国，约30%的HCC患者血清AFP为阴性，研究发现GPC3在血清AFP阴性HCC患者中却有很高检出率［11］：在血清AFP＜400 μg／L的HCC患者中，GPC3阳性率达到48．8%，这提示联合AFP 与GPC3的检测可以提高AFP阴性HCC患者的阳性检出率。研究表明HCC患者血清sGPC3和AFP水平不具相关性，提示联合检测AFP和GPC3可提高HCC检出率，已有多项研究证明GPC3对于诊断HCC有较高的特异性，在一定程度上可以弥补AFP的特异性不足，因此，联合检测可显著提高HCC检出率。

3．3GPC3的表达与HCC患者预后的相关性

随着肝癌的进展，GPC3的表达水平逐渐增高，可能成为用于判断肝癌的预后、转移和复发的标志物［17，31－32］。Chen等［33］将99例手术切除的肝癌病理组织标本行免疫组织化学染色，并分为GPC3阳性组和阴性组，通过随访发现，GPC3阳性表达肝癌患者的5年生存率显著低于GPC3阴性患者（27%vs 62%，P＝0．0036），证明GPC3的表达与肝癌生存期密切相关。Fu［34］研究发现在外科切除后的HCC患者中，患者血清中GPC3出现降低或消失，表明预后良好，而GPC3出现高表达可能是癌症复发或转移的潜在标志。一项包含1 070例患者的荟萃分析结果显示［35］，在HCC患者中，GPC3过高表达与肿瘤的分级、临床病理分期以及血管侵犯有关，也再次证明了GPC3可用于预测肿瘤的复发或转移、侵袭及生存期的一种潜在的肿瘤血清标志物。然而，GPC3用于预测患者的生存期仍然存在争议［36］。

3．4GPC3作为血清标志物目前存在的问题

值得一提的是，尽管GPC3作为血清学标志物，单独检测HCC时特异性高，联合AFP可提高HCC检出率，但是临床上仍然存在诸多问题有待解决：首先，随着对GPC3研究不断深入，已陆续发现其不仅在肝癌细胞中表达，而且还表达于肝母细胞瘤［37－38］，此外在肾母细胞瘤［39］、卵黄囊瘤［40］和肺鳞状细胞癌等［41］多种肿瘤也存在低水平表达，这使其成为诊断HCC的特异性标志物受到了挑战。另外，GPC3不仅在HCC的血清中含量高，在肝硬化进展期其血清也有一定水平，这给HCC的鉴别诊断带来了困难。目前，对GPC3的研究主要集中在评价sGPC3对HCC的诊断效能，由于检测方法不同，得出的结果也不尽相同，其中有部分结果显示HCC患者血清中GPC3的阳性率低于AFP的阳性率，也不及HCC的GPC3免疫组织化学染色阳性率，因此建立和完善检测新方法是推进GPC3临床诊断应用的关键。

4　GPC3在HCC临床治疗中的价值

由于GPC3在HCC中高度特异表达，并可通过多条信号通路参与肝癌的发生与发展，因此，应用配体与抗体结合并封闭GPC3信号正成近年来研究的热点。目前第一个用于治疗HCC的抗GPC3单克隆抗GC33，在移植肝癌鼠体内可诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用［42－43］，并能抑制肿瘤生长的作用；且GC33联合索拉非尼较索拉非尼单药更有效抑制肝癌生长，目前该药已进入Ⅱ期临床试验。此外，尚有YP7、HN3、MDX-1414也正在HCC治疗研究（见表1）。

表1　当前主要用于HCC治疗的GPC3单抗Table 1　Current therapeutic monoclonal antibodies targeting GPC3 in HCC

5　展望

目前，GPC3是继AFP后又一个对HCC具诊断价值的肿瘤标志物，sGPC3检测不仅利于HCC早期筛查与诊断，同样对HCC的疗效与预后判断也具较高价值。但在HCC的血清诊断中sGPC3标准化临界点尚未确定。因此，开发特异性高、灵敏度好、合理的cut-off值，且与HCC吻合度高的GPC3血清学免疫诊断试剂盒对HCC诊断具有积极意义。同时，以GPC3作为HCC免疫治疗的新靶标，应用GPC3抗体进行GPC3信号通路的封闭，有利于抑制肿瘤细胞增殖与迁移，诱导肝癌细胞凋亡。目前GPC3抗体封闭治疗临床试验正在进行，然而距离应用于临床还有很长的一段路，但随着人们对GPC3的深入研究，相信GPC3将在肝癌的筛查、诊断及HCC靶向药物治疗等方面发挥更为重要的作用与社会价值。

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•论著•

The applications of GPC3 in the diagnosis and therapy of hepatocellular carcinoma as well as its remaining issues

XIE Chunmei, XU Weiwen★
(School of Biotechnology, Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong, China, 510515)

[ABSTRACT]Glypican-3 (GPC3), a heparin sulfate proteoglycan, binds to the cell membrane via glycosyl phosphatidyl inositol anchor. It plays a key role in cell growth, morphogenesis and tumorigenesis. Recent studies have demonstrated that GPC3 significantly attributes to the development and progression of hepatocellular carcinoma (HCC). In this article, we review the literatures about the role of GPC3 in hepatic carcinogenesis and the advance in the study of GPC3 as a HCC marker.

[KEY WORDS]Glypican-3; Hepatocellular carcinoma; Tumor markers; Diagnosis; Targeted therapy

通讯作者：★徐伟文，E-mail：xu＿sandy2006＠126．com

基金项目：十二五国家高技术研究发展计划（863计划）（2012AA020205）；广州市产学研协同创新重大专项（201508020052）