吉兰-巴雷综合征的研究新进展

赵林珊

吉兰-巴雷综合征的研究新进展

赵林珊

吉兰-巴雷（格林-巴利）综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）的提出至今已近100年。对吉兰-巴雷综合征的认识和理解已经大大改善，从开始的神经脱髓鞘的病理改变，到现在发现的很多不同亚型，认识到了GBS是由于某种诱因引起的机体免疫反应造成的神经损害，现在普遍被认为是一种急性炎性神经病变。其治疗主要为血浆置换和免疫球蛋白的应用，可以缩短病程，由于疾病的自然恢复良好，所以重视对症支持治疗，减少并发症，减低死亡率和致残率是治疗的重点，新型补体抑制剂的应用也许会对疾病的治疗有效，但目前尚无临床试验证实。

吉兰-巴雷综合征；研究；进展

吉兰-巴雷综合征1916被第一次明确提出[1]，是一种进展迅速而大多数可以恢复的外周神经病变，自从脊髓灰质炎几乎被消灭以后，吉兰-巴雷综合征成为当前全球急性松弛性瘫痪的最常见原因，并且是神经疾病的严重急症之一。主要表现为周围神经广泛的炎症性阶段性脱髓鞘，部分病例伴有远端轴索变性。临床主要可分为：急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（acute inflammatory demyelinating polyneurithy，AIDP)是最常见的GBS亚型；其次为急性运动轴索性神经病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)病变只累及运动神经根；急性运动感觉轴索性神经病(acute motor sensory axonal neuropathy，AMSAN)；Miller-Fisher综合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)和尚不能分型的。多年来，吉兰-巴雷综合征一直是神经科医生和神经生理、神经免疫等专业学者的研究热点，在疾病演变过程，特别是神经免疫学方面取得了较大进展。以下将对吉兰-巴雷综合征分几方面进行综述。

1 临床特点

GBS的发病率大约是1/100 000，多项研究提示在许多国家它的发病率随着年龄的增长,男性的发病率有所增高[2]。

大约有3/4的患者起病前有呼吸道或消化道症状，通常临床表现温和,或完全无症状。神经病变通常开始于感染后7～10天，也有一些患者发病前有手术和免疫接种史。最近的流行病学调查显示免疫接种引发GBS的风险非常低。据估计,GBS由于流感疫苗引发的风险远远低于从流感本身获得GBS的风险。血清学研究表明,弯曲杆菌、空肠爱泼斯坦酒吧病毒和巨细胞病毒是最频繁的前期感染。持续巨细胞病毒或EBV感染是非常罕见。有些报告认为GBS与支原体肺炎、流感、水痘有关。

下肢感觉障碍通常是首发症状，随后出现快速的由远端向近端发展的四肢无力或相反，或远近端同时受累，可波及脑干，严重病例累及呼吸机及膈肌导致呼吸麻痹。瘫痪为迟缓性，腱反射减低或消失，病理反射阴性。感觉障碍通常比运动障碍轻，有的病例疼痛明显，不少病例可无感觉障碍。颅神经损害以双侧面瘫常见，其次为延髓麻痹，以儿童多见，也可有动眼神经、舌下神经、三叉神经的麻痹。括约肌功能一般不受影响。腰椎疼痛是常见的症状，其可能代表神经根炎症的发生，可能是脑脊液屏障的破坏，蛋白质的分解物进入脑脊液所致。

一般发病后临床症状迅速进展，约半数患者1周内可达高峰，最长可达8周。通常症状稳定后1～4周后病情开始恢复。约85%患者可完全或接近完全恢复，死亡率3%～4%，多数死于呼吸麻痹，肺部感染和心衰等并发症。

实验室检查：主要通过腰穿进行脑脊液检查，出现蛋白质含量增高，细胞数正常，称为“蛋白-细胞分离现象”，是本病的特征改变，但需特别注意在发病后的第1周内，有约50%的格林巴利-综合征患者蛋白浓度是正常的，第3周，该百分比升高到75%。神经电生理检查有一定作用，但疾病的不同时期表现各有特点，总体以神经传导速度改变为主，故并不作为确诊手段。

诊断与鉴别诊断：详细的神经系统检查和评估，可以将疾病定位于周围神经，而不是脑干、脊髓、马尾、神经肌肉接头或者肌肉，存在远端感觉异常更增加正确诊断吉兰-巴雷综合征的可能性。对没有感觉神经受累的病例，则应该考虑脊髓灰质炎、重症肌无力、电解质紊乱、肉毒中毒或急性肌病等疾病的可能性。对于急性肌病患者，腱反射存在，血清肌酸激酶水平升高，突发麻痹伴有尿储留，则需要进行脊髓磁共振成像检查，以除外椎管内及脊髓内的占位病变。低血钾症也是一种与吉兰-巴雷综合征具有某些相似症状，但容易被忽视的疾病。

2 病理学

电子显微镜下GBS患者的神经活检检查发现了巨噬细胞造成的神经髓鞘脱失。巨噬细胞侵入雪旺细胞基底膜并吞噬髓鞘。病理研究表明巨噬细胞是神经损伤的工具，但很可能是针对髓鞘和轴突的抗体。在AMSAN病理变化类似，但同时涉感觉和运动神经根[3]。

3 免疫学

免疫学研究是目前研究热点，其研究结果对认识GBS的发生和发展过程均有重要作用。GBS和各种感染之间存在一系列机体免疫系统的变化，这在AIP病程中发现的抗体介导的病症和巨噬细胞造成的脱髓鞘病理改变得到证实[4]。血浆置换可以缩短恢复所时间的疗效同样支持GBS与血清因子介导有关。

1960年Melnick最早发表了GBS急性期的补体结合抗体学说。在兔子模型免疫实验中galactocerebroside可导致脱髓鞘神经病变，这表明脱髓鞘抗原抗体结合能够引起神经病变[5]，人类GBS的病理过程与实验模型实验中的变态反应性神经炎非常类似。

抗体识别脂质的发现促进了对GBS的免疫学深入研究，其中抗神经节甘脂抗体被认为与吉兰-巴雷综合征的联系最为重要。神经节苷脂由附着于一个或多个糖类（己糖类）的一个神经酰胺组成，并含有与寡糖核心相连的唾液酸（N-乙酰神经氨酸），是周围神经的重要组成部分。GM1、GD1a、GT1a和GQ1b是四种神经节苷脂，它们在唾液酸数量和位置方面有所不同。抗GM1和GD1a抗体与急性运动轴索性神经病相关；抗GQ1b抗体在95%的Miller-Fisher综合征的患者中被检出，相似的抗体在眼肌麻痹和Bickerstaff’s脑炎患者中检出[6]。类似的抗体也发现在眼肌麻痹和Bickerstaff脑炎中检出。另外，接受神经节苷脂免疫的患者在特定环境下可以发展为神经病变，这些都支持GBS与人类神经节苷脂补体抗体有关[7]。在鼠模型试验中，在存在人类补体的情况下，抗GM1和抗GD1a抗体的被动转移可以复制出轴索性吉兰-巴雷综合征，这为抗神经节苷脂抗体和补体在轴索性吉兰-巴雷综合征发生中具有致病作用提供了支持证据。

吉兰-巴雷综合征的临床特征还与神经节甘脂在不同神经的分布多少有关[8]。例如视神经有较多的GQ1b，这解释了为什么Miller-Fisher综合征更多的表现为眼肌麻痹。也有研究结果认为神经节甘脂抗体多少的不同可能更加重要。

抗神经节苷脂抗体是在GBS最常报道的抗体，还有其他报告了其它抗体可能使少数患者发病，其中neurofascin抗体是最近最受关注的，最近一项研究发现大约在4%的AIDP患者血清neurofascin抗体呈阳性[9]。

4 神经生理学

神经生理学在GBS的亚型的诊断和定义中有着重要作用。GBS的早期神经电生理检查常可见小的动作电位，远端的运动潜伏期延长，延迟的F波及传导阻滞，有时第一检查结果是正常的，常需要一次重复检查，来发现末梢神经障碍。

5 治疗

目前对确诊病例的治疗方法已较规范[10]。一般治疗：主要是各种支持治疗，其作用在GBS的治疗中非常重要，GBS的真正治疗效果很大程度体现在降低死亡率和致残率。所以控制感染、心衰、防治血栓等并发症及气管切开、机械通气的及时、正确使用尤其重要。

免疫治疗：静脉免疫球蛋白或血浆置换是主要治疗方法。静脉免疫球蛋白为临床首选，绝大多数情况下是安全性，血浆置换在患者血压不稳定的情况下是不能进行的。免疫球蛋白的使用剂量为0.4 g/kg静脉注射，连续5天。

如果患者未能改善或出现进一步恶化的情况，可以应用静脉免疫球蛋白联合类固醇或血浆置换治疗的方法，但是这些患者的临床治疗效果仍然欠佳。中医治疗在我国一些中医院取得一定诊疗效果[11]。

补体抑制剂如Humphreys[12]已在Miller-Fisher动物模型实验中被证明是有效的，而且对人类也是安全的，但目前尚无临床试验进行证实。同时，由于大部分神经损害发生在疾病的早期，所以这类药物只有在疾病早期应用才有价值。

6 小结

吉兰-巴雷综合征是一种急性免疫介导的炎性神经病变，该综合征临床表现为一组有多种临床变异亚型的周围神经疾病，其主要临床特征是四肢或颅神经支配肌肉无力症状。临床诊断多不困难，但治疗仍以免疫球蛋白为主，血浆置换可以缩短病程，但有些病例仍然预后不佳，新型药物的临床应用仍需时间。

[1] Guillain G,Barré J,Strohl A.Surun syndrome de radiculo-nevrite avec hyperalbuminose du liquide cephalorachidien sans reaction cellulaire. Remarques surles characteres clinique et graphique des reflexes tendinaux[J].Bulletins et Memories de la Societe Medicale des Hopitaux de Paris,1916,40:1462-1470.

[2] Sejvar JJ,Baughman AL,Wise M,et al.Population incidence of Guillain-Barré syndrome:a systematic review and meta-analysis[J].Neuroepidemiology, 2011,36(2):123-133.

[3] Griffin JW,Li CY,Macko C,et al.Early nodal changes in the acute motor axonal neuropathy pattern of the Guillain-Barré syndrome[J].Journal of Neurocytology,2010,25(1):33-51.

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[10] 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组,中华医学会神经病学分会肌电图及临床神经电生理学组,中华医学会神经病学分会神经免疫学组,等.中国吉兰-巴雷综合征诊治指南[J].中华神经科杂志, 2010,43(8):583-586.

[11] 曹锐.中医治疗格林-巴利综合症的研究进展[J].内蒙古中医药, 2014,33(16):101-102.

[12] Humphreys PD,Zitman FMP,Hamer J,et al.C5 inhibitor rEV576 protects against neural injury in an in vitro mouse model of Miller Fisher syndrome[J].Journal of the Peripheral Nervous System. 2008,13(3):228-235.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.30.004

天津 300140 天津市第四中心医院神经内科（赵林珊）