肝硬化门静脉血栓形成相关危险因素的研究进展*

代俊娜　郭晓钟　李宏宇　祁兴顺

沈阳军区总医院消化内科(110016)



·综述·

肝硬化门静脉血栓形成相关危险因素的研究进展*

代俊娜郭晓钟#李宏宇#祁兴顺

沈阳军区总医院消化内科(110016)

肝硬化是消化系统常见疾病，门静脉血栓(PVT)可增加肝硬化患者死亡率。研究发现，D-二聚体升高、脾脏厚度增加、高Child-Pugh评分是肝硬化PVT的独立危险因素。此外，门静脉直径增宽、门静脉血流速度减慢、P-选择素水平升高对肝硬化门静脉高压术后PVT的发生具有较高的预测价值。本文就肝硬化PVT形成相关危险因素的研究进展作一综述。

肝硬化；门静脉血栓；高血压, 门静脉；危险因素；手术

肝硬化是消化系统常见疾病，可导致严重并发症包括消化道出血、肝性脑病、肝癌等[1-2]。在肝硬化患者中，门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)发病率可达0.6%～26%，尤其在肝硬化失代偿期以及接受肝硬化门静脉高压术的患者中发病率更高[3-4]。在肝硬化基础上，PVT会进一步增加门静脉阻力，增高食管胃底静脉曲张出血风险；同时还可减少门静脉回流量，使肝功能进一步恶化[5-6]。研究[7]指出，PVT可增加肝硬化患者的死亡率，因此及早防治PVT尤为必要。

肝硬化患者中，影响PVT发生的因素可分为局部和全身性因素。常见的局部因素包括门静脉血流速度降低、门静脉血管内皮损伤以及相关炎性反应等。全身性因素包括凝血和抗凝血功能异常、纤维蛋白溶解亢进、脾脏增厚、肝功能减退、高同型半胱氨酸血症以及亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因突变等[8]。对于接受门静脉高压手术的肝硬化患者，门静脉直径和门静脉压力差等因素亦可影响PVT发生。本文就肝硬化PVT形成相关危险因素的研究进展作一综述。

一、肝硬化PVT形成的危险因素

1. 凝血功能异常：凝血因子Ⅴ和Ⅱ是参与血液凝固的主要蛋白质。Qi等[9]的研究表明，凝血因子Ⅴ Leiden突变和凝血因子Ⅱ G20210A突变可增加血栓发生风险，行meta分析发现，肝硬化伴PVT患者的凝血因子Ⅴ Leiden突变率较非PVT患者显著升高；肝硬化伴PVT患者的凝血因子Ⅱ G20210A突变率较非PVT患者有所升高，但差异无统计学意义，可能与样本量较小有关。

血小板在止血和凝血过程中起重要作用。当血管内皮破损时，血小板通过黏附、聚集、释放等功能在损伤处聚集成团，与血细胞形成血栓，发挥止血、凝血的目的。Abdel-Razik等[10]的研究发现，血小板数量与肝硬化PVT形成有关。然而，王园园等[11]和田颖等[12]的研究显示，血小板数量与PVT无显著相关性。 此外，亦有研究表明血小板功能对预测PVT发生具有一定价值。P-选择素可反映血小板活化程度，血小板活化后P-选择素表达升高，参与血栓形成。梅斌等[13]的研究显示，肝硬化PVT组与非PVT组术后血小板数量无明显差异，但PVT组术后P-选择素水平较非PVT组显著升高。鉴于血小板与肝硬化PVT的关系存在争议，后期需进一步研究以明确血小板在肝硬化PVT形成中的作用。

2. 抗凝功能减弱：蛋白C、蛋白S以及抗凝血酶Ⅲ是抗凝的关键蛋白质，抗凝蛋白缺乏会打破凝血与抗凝平衡，促进血栓形成。Zhang等[14]行回顾性研究发现，蛋白S水平升高与肝硬化PVT的发生呈负相关。然而，Qi等[15]行meta分析发现，蛋白C、蛋白S以及抗凝血酶Ⅲ水平与肝硬化PVT形成无关。Tang等[16]的研究表明，蛋白C、蛋白S以及抗凝血酶Ⅲ水平下降可能继发于肝功能减退，而并非PVT形成的直接因素。

3. 纤维蛋白溶解亢进：D-二聚体是纤维蛋白凝块在纤溶酶的作用下生成的一种纤维蛋白产物，主要反映纤维蛋白溶解功能，临床上常用于弥漫性血管内凝血、深静脉血栓、肺栓塞、心梗、脑梗等疾病的辅助诊断。多项研究[14,17-19]显示D-二聚体升高与肝硬化PVT形成有关。张冬磊等[18]的研究显示D-二聚体>1.40 mg/L时，诊断PVT的敏感性和阴性预测值均达到100%，D-二聚体<0.46 mg/L可排除PVT。本研究团队行meta分析[19]发现，D-二聚体水平是肝硬化PVT的危险因素。

4. 脾脏增厚：脾脏厚度正常值为3～4 cm。脾脏增厚、充血可引起门静脉回流量减少，进而使门静脉血流速度减慢形成涡流，诱发血小板聚集，促使血栓形成。此外，脾脏越厚，肝硬化门静脉高压程度越严重，PVT形成危险性亦越高。Abdel-Razik等[10]的研究发现，脾脏厚度增加是肝硬化PVT形成的危险因素。Chen等[20]亦证实了这一观点，其研究显示脾脏厚度在PVT组与非PVT组间存在显著差异。

5. 肝功能减退：Child-Pugh分级常用于评估肝脏功能，其包括肝性脑病、腹水、血清总胆红素、血清白蛋白以及凝血酶原时间5个指标。肝功能正常时，凝血与抗凝系统处于动态平衡；而肝功能恶化时，凝血和抗凝平衡破坏，尤以抗凝减弱更为明显，导致血栓形成[21]。王园园等[11]的研究显示，PVT组的Child-Pugh评分显著高于非PVT组(11.4±22.2对8.3±2.19)。张莉等[17]的研究亦显示高Child-Pugh评分是发生肝硬化PVT的独立危险因素。

6. 高同型半胱氨酸血症和MTHFR基因突变：Qi等[22]分析了高同型半胱氨酸血症和MTHFR突变与肝硬化PVT发生的关系，结果显示肝硬化PVT患者较非PVT患者的MTHFR突变率显著升高。然而，高同型半胱氨酸血症与肝硬化PVT的关系尚未确定。

二、门静脉高压术后肝硬化PVT形成的危险因素

1. 门静脉流速和直径：邹俊等[23]对77例接受门静脉高压术的肝硬化患者研究发现，术后门静脉血流速度减缓是PVT发生的危险因素。卢翔等[24]亦发现术后门静脉血流速度减缓与PVT发生有关。此外，门静脉直径越宽，越易促进PVT形成。张宇等[25]的研究发现，门静脉直径增宽是PVT形成的独立危险因素，可能与血流速度减缓有关。

2. 门静脉压力和压力差：门静脉压力差是指开腹后测得门静脉压力与手术结束前测得门静脉压力的差值。术前与术后门静脉压力差越大，对门静脉血流动力学影响越大，可导致血流减慢，甚至形成局部涡流，为PVT形成创造条件。邢谦哲等[26]对154例接受门静脉高压术的肝硬化患者(其中PVT患者31例)研究发现，PVT组门静脉压力差明显高于非PVT组。然而姚戈冰等[27]的研究显示，门静脉压力差对术后PVT的预测价值不大，而术前和术后门静脉压力与PVT的发生有关。该研究结果显示PVT组术前门静脉压力较非PVT组显著降低，PVT组术后门静脉压力较非PVT组显著降低，而门静脉压力差在PVT组与非PVT组间无显著差异。

3. 手术方式：肝硬化门静脉高压手术方式主要包括单纯脾切除术、脾切除+断流术、脾切除+分流术、脾切除+分流+断流联合术。有研究认为术式选择与PVT发生有关。吕强声等[28]的研究发现术式选择是预测PVT的独立因素，脾切除+断流组的PVT发生率较脾切除+断流联合分流组或脾切除+分流组显著升高，此可能由于断流术切断了食管胃底侧支循环，从而加重门静脉血流阻力，为血栓形成提供了条件。然而，卢翔等[24]对87例肝硬化手术患者(脾切除+断流联合术66例、分流+断流术21例)研究显示，脾切除+断流组的PVT发生率高于分流+断流组，但两组间差异无统计学意义。上述研究结果的差异可能与样本量大小有关，需行大样本研究进一步证实。

4. 血小板数量的改变：刘波等[29]对67例行脾切除术+胃镜下食管曲张静脉套扎术的肝硬化门静脉高压症患者研究显示，术后PVT组血小板数量明显高于非PVT组，提示脾切除导致的血小板数量变化在血栓形成中起到一定作用。然而，邢谦哲等[26]的研究发现，脾切除术后PVT形成与术前和术后血小板计数均无显著相关性。因此，肝硬化手术患者血小板数量与PVT的相关性有待进一步探讨。

三、结语

综上所述，D-二聚体升高、脾脏厚度增加、高Child-Pugh评分是肝硬化PVT的独立危险因素。此外，门静脉直径增宽、门静脉血流速度减慢、P-选择素水平升高对肝硬化门静脉高压术后PVT的发生具有较高的预测价值。伴有以上危险因素的患者接受抗凝治疗，有望预防PVT的发生。

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(2015-11-06收稿；2015-12-24修回)

Advances in Study on Risk Factors of Portal Vein Thrombosis in Liver Cirrhosis

DAI Junna, GUO Xiaozhong, LI Hongyu, QI Xingshun.

Department of Gastroenterology, the General Hospital of Shenyang Military, Shenyang (110016)Co-correspondence to: GUO Xiaozhong, Email: guoxiaozhong1962@126.com; LI Hongyu, Email: 13309887041@163.com

Liver cirrhosis is a common gastrointestinal disease. Portal vein thrombosis (PVT) can increase the mortality of patients with liver cirrhosis. Studies showed that increased D-dimer level, spleen thickness and Child-Pugh score are independent risk factors of PVT in liver cirrhosis. In addition, increased portal vein diameter, reduced portal vein blood velocity, elevated P-selectin level can predict the development of PVT after portal hypertension surgery. This article reviewed the advances in study on risk factors of PVT in liver cirrhosis.

Liver Cirrhosis;Portal Vein Thrombosis;Hypertension, Portal;Risk Factors;Surgery

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.08.010

辽宁省科技人才培育项目(2015020409)

#本文共同通信作者，郭晓钟， Email: guoxiaozhong1962@126.com；李宏宇， Email: 13309887041@163.com