咖啡与肝脏疾病

罗妙莎， 董 蕾， 郭晓燕

西安交通大学第二附属医院消化内科，陕西 西安 710004

咖啡与肝脏疾病

罗妙莎， 董 蕾， 郭晓燕

西安交通大学第二附属医院消化内科，陕西 西安 710004

咖啡是世界范围内非常流行的一种饮品，因其良好的口感及诸多生理作用为大众喜爱。研究发现，饮用咖啡对多种疾病有益，其中也包括肝脏疾病。对于慢性丙型肝炎患者，咖啡可以改善其在抗病毒治疗过程中对药物的反应；咖啡与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发生、发展呈负相关；饮用咖啡还可放慢肝硬化的进展，降低肝硬化患者的死亡率，并减少肝癌的发生率及死亡率。因此，在慢性肝病患者中，每日饮用适量的无糖咖啡可以作为一种辅助治疗方式。

咖啡；慢性病毒性肝炎；非酒精性脂肪性肝病；肝硬化；肝细胞癌

咖啡因其良好的口感及醒脑提神、增强横纹肌力量等生理作用广为人们喜爱。随着咖啡在世界范围内的流行，是否影响健康引起了人们的普遍关注，科学家为此也争论不休。从前研究中一些未解决的争论得到解决，很多有关咖啡与健康方面的新知识被人们发现。新的研究表明咖啡具有抗氧化[1]、抗癌[2]以及治疗机体代谢综合征[3]和抑制体质量[4]等生物作用。近年来,病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝癌等肝脏疾病成为威胁人类健康的主要疾病。据报道，慢性肝脏疾病在全美人口主要死因中排名第12位，仅2009年就有超过30 000人死亡[5]。在中国，根据全国(未包括香港、澳门和台湾地区)疾病监测系统1991年-2000年10年间对1 000多万监测人群的死亡监测结果显示，肝癌死亡率位居全国各种肿瘤死亡率的第2位，其报告死亡率在20/10万左右，且近10年来死亡率一直呈上升趋势[5]。

1 咖啡的有效成分及作用

咖啡中含有近千种物质，包括咖啡因、咖啡醇、咖啡豆醇、钾、烟酸、镁、绿原酸等，其中含有丰富的功能性成分，而研究最多的是咖啡因、绿原酸、双萜化合物(咖啡醇与咖啡豆醇)。

1.1 咖啡因 咖啡因又称1,3,7-三甲基黄嘌呤，是一种广泛存在于烘焙的咖啡豆、茶叶、可可豆以及可乐果等植物中的生物碱类物质。咖啡因在咖啡中的含量占0.8%～4.0%，其结构十分稳定，在烘焙前后含量基本保持不变[6]。咖啡因具有诸多对身体有益的生理功能，如提神醒脑、抗忧郁、控制体质量、预防癌症等。

1.2 绿原酸 绿原酸是一种酚酸类化合物，常见的绿原酸单体有5-咖啡酰奎宁酸(5-CQA)、2-咖啡酰奎宁酸(diCQA)以及阿魏酸酰奎宁酸(5-FQA)，其中(5-CQA)的含量最高，约占到咖啡中总绿原酸含量的72%。绿原酸在咖啡生豆中的含量很高，占6.7%～12%，而烘焙后的含量为咖啡豆干重的2.7%～3.1%[7]。烘焙过程中大部分绿原酸发生降解，生成绿原酸内酯物。绿原酸具有良好的抗氧化、抗菌、抗炎、清除自由基等生理功能。

1.3 二萜化合物 咖啡醇与咖啡豆醇是咖啡中的双萜化合物。这两种物质都可以被热水萃取并保留在过滤纸上。北欧地区的水煮咖啡、土耳其咖啡和法国压缩咖啡含有相对较高的咖啡醇和咖啡豆醇(6～12 mg/杯)，而过滤咖啡和速溶咖啡则只含有少量咖啡醇和咖啡豆醇(0.2～0.6 mg/杯)[6]。咖啡醇和咖啡豆醇都对肝脏的一系列酶有影响，这两种双萜烯被认为具有抗癌作用，可减少致癌物质包括多环芳烃、黄曲霉毒素等的作用效果[2]。

2 咖啡与肝脏疾病

2.1 与肝脏损害相关的血清酶学的改变 肝脏损害可导致血清酶学升高。大量临床研究[8]指出，咖啡的饮用可以降低与肝脏损害相关的肝酶指标，包括天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和γ-谷氨酰转移酶(GGT)，并且呈剂量依赖关系。酶学的降低有助于降低各种肝脏疾病的发生。血清中的GGT被广泛应用于肝损伤的指标及酒精摄入量的标志。随后，该项研究结果在日本[8]、意大利[9]等国家学者的多人群研究中得到进一步证实。血清ALT比GGT对肝损伤的标志更具有意义。日本[10]和美国[11]的相关研究报道了咖啡的摄入量与血清ALT水平呈负相关关系。

2.2 慢性病毒性肝炎 关于咖啡与慢性病毒性肝炎之间的研究较少，早期一项关于咖啡与乙型病毒性肝炎的研究指出并未发现饮用咖啡对乙型病毒性肝炎存在有利影响[12]。介于其中被研究的大部分对象也有饮酒的嗜好，因而咖啡对肝脏的功效可能被酒精的损害作用抵消。而该项研究中所用到的实时组织弹性成像技术对乙型病毒性肝炎引起的肝纤维化的诊断具有确诊性价值，而对于仅有血清酶学升高的人群来说，这项检测技术存在局限性[13]。

Freedman等[14]研究指出饮用咖啡可以降低丙型病毒性肝炎患者疾病的进展。Costentin等[15]进一步研究指出，咖啡因的摄入可以降低丙肝患者的肝炎炎症组织活动，值得注意的是在这项研究中，咖啡因的摄取不止来自咖啡，还包括茶以及含有咖啡因的苏打水。除此之外，有研究[16]证实饮用咖啡(每天>3杯)还有助于增强丙肝患者对抗病毒治疗的应答，增加其对干扰素的耐受性[17]。

2.3 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD在西方国家较为常见。多项研究指出，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者摄入咖啡及咖啡因可降低肝纤维化的风险[18-19]。但有学者[20]指出，研究中的混杂因素未得到消除可能会影响研究结果的准确性。基于主流研究结果的观点，饮用咖啡对NAFLD有积极作用。

2.4 肝硬化 咖啡的摄取可以降低肝硬化的发病率。Modi等[21]研究发现每日饮用2杯以上的咖啡可以减少肝纤维化的发生。该研究不但排除了年龄、性别、种族、BMI、饮酒和丙型肝炎病毒(HCV)感染对结果的影响，而且指出含咖啡因的饮料并没有降低肝纤维化的功效。但也有学者指出，肝硬化患者可能因肝脏受损而影响咖啡因的代谢从而对研究结果产生影响[22]。此外，Tverdal等[23]研究表明饮用咖啡可以减慢肝硬化的进展并降低肝硬化的死亡率。一项最新的研究[24]表明，咖啡因的摄入与非病毒性肝炎所致的肝硬化死亡率之间存在剂量依赖关系，而对乙肝病毒性肝硬化则无作用。

2.5 肝细胞癌 一项早期病例对照分析指出，饮用咖啡与肝细胞癌发病风险之间没有相关性[25]。随后的几项研究表明咖啡具有抗癌作用。Johnson等[26]一项针对新加坡华人的前瞻性队列研究指出，对于具有患肝癌高风险的人群，咖啡可降低其发病率。此外，也有研究[27]指出饮用咖啡可有效降低肝癌的发生率，并且咖啡的摄入量与降低肝癌发生率之间存在剂量依赖关系。

然而，大多数研究都未将HBV或HCV感染可导致的肝癌纳入研究范围，而是将其作为混杂因素予以排除。Inoue等[28]研究表明，咖啡具有降低肝癌发病率的作用，即便是对于HBV或HCV感染的患者也同样如此。来自香港的一项病例对照研究指出，适量饮用咖啡可降低HBV携带者患肝癌的风险[29]，日本学者[30]则证实了咖啡对于HCV感染的肝癌患者具有积极的作用。此外，研究显示咖啡有助于降低肝细胞癌的死亡率[31]。Wakai等[32]的研究还表明咖啡对HCV感染的肝癌患者也有效降低其死亡率的作用。

3 咖啡对肝脏疾病的作用机制

改善肝纤维化似乎是咖啡中的咖啡因所特有的功效，因为含咖啡因的其他饮料并无此作用。在对Wistar大鼠的研究中发现，肝脏可以抵御硫代乙酰胺诱导的肝损伤[1]，减轻其所致的肝组织坏死性炎症和纤维化。进一步的研究发现，这种作用是通过咖啡因降低转化生长因子β-1(TGFβ-1)水平、抑制SMAD3及SMAD1磷酸化以及上调过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)的表达从而抑制肝细胞中结缔组织生长因子(CTGF)的表达而实现的[33]。除此之外，咖啡因也可作用于肝星状细胞(HSC)，抑制局部黏着斑激酶(FAK)和肌动蛋白的合成，介导细胞内纤维肌动蛋白和cAMP的表达，诱导HSC凋亡，并抑制Ⅰ型前胶原C和α-平滑肌肌动蛋白的表达[34]。

研究[35]表明绿原酸对肝癌的发生有抑制作用，绿原酸可以通过抑制基质金属蛋白酶9(MMP-9)从而抑制肿瘤的浸润及转移。此外，绿原酸具有抗氧化作用，可快速清除体内的羟基自由基[36]。

动物实验[37]表明，给予咖啡喂养的老鼠癌症的发生率小于安慰剂组。咖啡中的一些化合物(包括咖啡醇，咖啡豆醇)被证实可以通过调节酶阻断致癌物的作用。咖啡因以及咖啡醇和咖啡豆醇可能通过抗氧化反应元件(ARE)上调抗癌作用的调节信号[38]，该序列在抑制癌变过程中扮演着重要角色，它是参与解毒过程的许多基因的启动子。此外，动物模型和体外实验研究表明，咖啡醇和咖啡豆醇可以解除对参与致癌物解毒酶的抑制。这些化合物可诱导谷胱甘肽-S-转移酶和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)，并抑制N-乙酰基转移酶[39]。

咖啡可以激活与肝脏解毒过程相关的一系列酶家族，例如5-尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UGT)。尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UDP·glucuronosyltransferases，UGT)家族所催化的葡萄糖醛酸化反应是一种重要的药物Ⅱ相代谢反应，占所有Ⅱ相反应的35%左右。研究表明咖啡在体内及体外实验中均可诱导UGT1A基因。通过上调AhR及核因子NF-E2相关因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)激活基因上游调节区的抗氧化反应元件ARE，激活葡萄糖醛酸，实现抗氧化作用，而这种作用与咖啡中单一的咖啡因、二萜化合物(咖啡醇和咖啡豆醇)无关[40]。这充分说明咖啡作为一种混合物，其有效成分的作用有待进一步研究。

4 前景与展望

咖啡因其良好的口感及诸多生理作用为人们喜爱。近年来研究发现，2～3杯咖啡的日常摄入对健康具有显著益处。研究表明对于慢性肝病患者，饮用咖啡可放慢肝硬化的进展，降低肝硬化患者的死亡率，并降低肝癌发生率。因此，在慢性肝病患者中，可以提倡每日适量摄入咖啡。

然而目前就有关咖啡与肝脏疾病的研究也存在一些问题。首先，咖啡的类型、烘焙方式以及制备方法的差异对于咖啡的有效成分有一定的影响。例如不同类型的咖啡其咖啡因含量不同，一般的咖啡为95～200 mg每8盎司，意大利浓咖啡为40～75 mg每盎司，而通用速溶咖啡为7～173 mg每8盎司。对不同的制备方法而言，过滤咖啡不含咖啡醇和咖啡豆醇却能更好地保留绿原酸成分，而未过滤咖啡含有较多的咖啡醇和咖啡豆醇。许多研究并未将咖啡用统一标准加以量化，包括饮用咖啡的类型、加工方式、饮用咖啡的时间及咖啡杯的大小。咖啡产品标准化的缺乏导致不同研究中对咖啡的摄入量存在差别。

其次，临床研究中对存在的许多混杂因素，例如年龄、性别、种族、吸烟、饮酒、基础健康状况等，并未一一排除。而就研究方法本身，回顾性研究的研究结果存在一定的回忆偏倚和选择偏倚。因此，更多的细胞和动物研究有待进一步探讨肝病患者饮用咖啡的潜在生化机制。而对于临床研究，盲法随机对照试验能够就咖啡对肝脏疾病的影响提供可靠的证据。此外，对于咖啡中单一有效成分的分离及标准化评估也十分必要。

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(责任编辑：王全楚)

Coffee and liver disease

LUO Miaosha, DONG Lei, GUO Xiaoyan

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China

Coffee is a very popular drink in the world because of its good taste and great physiological functions. Drinking coffee is beneficial to a variety of diseases, including liver disease. Some results showed that drinking coffee can improve the response to the antiviral drug in the process of treatment for chronic viral hepatitis C patients. In addition, it has a negative correlation in the incidence and development of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Furthermore, drinking coffee can slow down the progress of cirrhosis in liver, and reduce the mortality of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Therefore, drinking sugar-free coffee could be a potential auxiliary treatment in patients with chronic liver disease.

Coffee; Chronic viral hepatitis; Nonalcoholic fatty liver disease; Cirrhosis; Hepatocellular carcinoma

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.029

罗妙莎，博士，住院医师，研究方向：肝脏疾病。E-mail: lmsshasha@163.com

董蕾，博士，主任医师，研究方向：肝脏疾病。E-mail: dong556@126.com

R575

A

1006-5709(2016)03-0340-04

2015-04-22