小肠细菌过度生长与功能性消化不良的关系

黄燕妮， 王承党

福建医科大学附属第一医院消化内科 福建医科大学消化系病研究室，福建 福州 350005

小肠细菌过度生长与功能性消化不良的关系

黄燕妮， 王承党

福建医科大学附属第一医院消化内科 福建医科大学消化系病研究室，福建 福州 350005

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是一种常见的功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)，其发病与胃肠道运动异常、内脏高敏感性相关。小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)与FD存在症状及发病机制的相似性。目前认为FD与SIBO可能存在相关性，但仍有争议，二者相关性的内在机制尚未完全阐明，SIBO在FD临床诊疗中的角色仍需进一步明确，本文就此作一概述。

功能性消化不良；小肠细菌过度生长；胃肠运动异常；胃酸缺乏；黏膜免疫与炎症

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是一种常见的功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders，FGIDs)，主要表现为餐后饱胀、早饱、上腹痛、上腹烧灼感、嗳气、恶心等消化不良症状，缺乏可以解释这些症状的器质性疾病和生化异常，病程达6个月以上、近3个月来症状持续存在，根据罗马Ⅲ标准分为餐后不适综合征(PDS)和上腹痛综合征(EPS)[1]。FD发生率高，西方国家为11%～20%[2]，国内为11.8%～23.8%[3]。多数患者症状具有慢性、复发性的特点，不同程度影响其生活质量。发病机制尚未完全阐明，多数认为与胃肠道运动异常、内脏高敏感有关[4]。小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)可出现各种消化和吸收不良的表现，如腹痛、腹胀、腹泻、消瘦等[5]，与肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)关系密切，但SIBO的症状、发病机制与FD有相似性，两者可能相关，本文就FD与SIBO的关系及作用机制作一概述。

1 FD中的SIBO

SIBO被定义为小肠细菌数量的增加或菌群种类的改变，其病因包括天然抗菌屏障破坏(如胃酸缺乏等)、胃肠道运动异常、肠道解剖异常等[5]。近年来认为SIBO与功能性肠病尤其是IBS存在明显相关性[6-7]，但尚缺乏FD与SIBO关系的深入研究资料，也缺乏详尽的FD患者SIBO发生率的资料，儿童腹痛型FGIDs中SIBO发生率为14.3%，儿童FD的SIBO发生率为10%(2/20)[8]。巴西一项研究[9]纳入了23例FD患者和11名健康志愿者，采用乳果糖氢呼气试验方法检测SIBO，结果发现：56.5%(13/23)FD患者存在SIBO，而健康志愿者中未检出SIBO(P=0.0052)。日本学者对38例难治性功能性胃肠病患者(FD 11例、IBS 10例、FD重叠IBS 17例)进行葡萄糖氢呼气试验检测SIBO，结果仅发现2例呼气试验阳性(1例FD，1例FD重叠IBS)，FD的SIBO发生率为7.1%(2/28)，这2例患者在使用左氧氟沙星治疗7 d后症状明显改善，且呼气中氢浓度明显下降[10]，提示FD症状的产生可能与SIBO相关。

利福昔明是一种肠道不吸收的抗生素，可以有效根除SIBO[6]，口服利福昔明后，FD患者的总体消化不良症状(尤其是腹胀)得到明显改善[11]，这可能与利福昔明根除FD患者的SIBO有关，但仍需要更多多中心、大样本的随机对照研究来提供确切的证据。

2 FD与SIBO之间的相互作用

2.1 胃肠运动异常 胃肠运动异常是FD的主要发病机制之一，包括胃容受性舒张受损、胃排空延迟、移行性复合运动(migrating motor complex，MMC)Ⅲ相异常等[12]。MMC是消化间期胃及小肠的主要运动形式，发挥着推进肠内容物及致病菌向远端肠道机械性移行、促进幽门、十二指肠和胆管的协调运动等作用，迷走神经活性、5-羟色胺(5-HT)受体、血浆胃动素等参与MMC调节[13-14]。50%的FD患者存在胃肠运动异常、迷走神经活性降低、MMC Ⅲ相受损、胃排空延迟[14]。而胃蠕动障碍，可引起食物淤积、上消化道细菌繁殖，从而导致SIBO[15]。动物研究[16]也证实MMC是控制上段小肠细菌生长的重要机制，MMC受损可导致十二指肠细菌过度生长。使用无线运动胶囊检测小肠传输时间可发现SIBO患者的小肠传输时间明显延长[17]。因此，胃肠道动力异常可能与FD患者合并SIBO的发生有关。

2.2 胃酸缺乏与SIBO 胃酸作为胃十二指肠有效的抗菌机制，能有效抑制经口摄入细菌在胃十二指肠的定植，当胃酸分泌减少，抗菌能力下降，可引起SIBO。过多胃酸分泌及十二指肠对胃酸的敏感性增加是FD发病的影响因子之一[4]，而经验性使用PPI抑制胃酸分泌可改善1/3 FD患者的症状，被认为是消化不良患者的一线治疗方案[18]。但长期使用PPI可引起胃酸降低，导致SIBO，是SIBO发生的独立危险因素[19-20]。Sieczkowska等[21]研究发现食管炎患儿在使用PPI治疗3个月后，22.5%出现SIBO，且腹痛、腹胀、嗳气、饱胀的发生率高于非SIBO患儿；成人胃食管反流病(GERD)患者使用PPI 1年后SIBO的发生率明显升高，在平均使用PPI 36个月后SIBO的发生率为50%，显著高于IBS患者和健康志愿者[22]。因此，使用PPI治疗会进一步增加FD患者SIBO的发生率[9]。此外，PPI会影响FD患者的早期胃排空(1～2 h)，延长胃半排空时间[23]，这可能也参与SIBO的发生。

FD患者幽门螺旋杆菌(H.pylori)感染率较高，H.pylori定植可引起胃炎，改变胃酸屏障，可能成为SIBO的易感因素[24]。但尚缺乏根除H.pylori对FD患者SIBO影响的研究。

2.3 黏膜炎症、免疫激活与SIBO 胃肠道黏膜炎症反应与免疫激活参与FD的发病，其中由TH1型免疫反应转变为TH2型免疫反应是关键环节[25]，嗜酸细胞及肥大细胞是主要效应细胞。研究[26]发现FD患者十二指肠嗜酸细胞增加，与FD的症状相关，认为十二指肠是FD症状发生的关键部位。此外，FD患者十二指肠黏膜肥大细胞数量和脱颗粒增加[27]，胃窦黏膜肥大细胞数量也显著高于健康志愿者[28]，毗邻神经纤维的活化肥大细胞数量明显增加，可释放5-HT、组胺、类胰蛋白酶等活性物质，参与调节胃肠道运动及内脏感觉[29]；肥大细胞与嗜酸细胞可相互作用，共同参与FD的发生[30]。

许多内部和外部因素可触发黏膜炎症反应，其中外部触发因素包括过敏原和肠道微生物，急性胃肠道感染后FD发生风险增加，即感染后功能性消化不良(post-infectious functional dyspepsia，PI-FD)，这与感染病原体清除后局部黏膜局部持续低度炎症免疫反应有关[30]。SIBO被认为是肠道菌群的横向移行，也可能触发黏膜免疫反应，引起细胞因子的释放、炎性细胞浸润等，导致持续低度炎症状态，从而改变胃肠道神经系统的活性、胃肠道动力和通透性等，参与FD的发病。SIBO患者存在明显肠道黏膜通透性改变，根除SIBO后肠道黏膜通透性得到改善[31]，其原因可能包括：(1)过度生长细菌对肠道黏膜的直接损伤；(2)通过细菌代谢产物激活免疫，引起免疫介质和细胞因子的释放，使黏膜处于低度炎症状态[32]。FD患者十二指肠黏膜完整性受损、渗透性增加，这些结构改变可继发炎症反应[33]，同时降低局部抗菌能力，导致细菌移位，引起SIBO发生。伴有内镜下十二指肠球炎的FD患者根除H.pylori之后症状改善更明显，除了根除H.pylori外，其他抗菌效应如对十二指肠微生物的影响也可能发挥重要作用[34]。不过，目前尚缺乏FD患者胃肠道黏膜改变与SIBO相关的直接证据。

3 FD中SIBO的临床意义

尽管目前尚不能肯定FD与SIBO的关系，甚至有观点[35]认为FD中SIBO的发生率高与FD重叠IBS有关，两者之间的因果关系、深层次相互作用亟待进一步明确，但其潜在的临床意义仍值得关注。许多FD患者症状顽固、反复，其难治性主要在于复杂的动力紊乱和内脏高敏感状态，除了与大脑皮层的高张力有关，肠道微生态的改变、胃肠黏膜免疫炎症反应调解机制失衡等也参与其中[36]。已有研究[37]发现难治性IBS患者的空肠抽取液培养中菌群数量增加，对合并SIBO的难治性FD患者进行抗生素治疗后其症状得到明显改善，对难治性FD和IBS患者与SIBO进行鉴别诊断有着重要的临床意义[10]。长期使用PPI可能导致 SIBO产生，加重消化不良症状，因此FD患者使用PPI治疗中若症状持续存在，需注意评估是否合并SIBO而不是一味经验性延长PPI的使用时间[21]。此外，联合使用益生菌有利于消化不良症状的改善，提示肠道菌群紊乱可能参与FD的发病[38]，这也为FD的治疗提供新的思路。而益生菌也是SIBO治疗的常用药物之一，但相关研究尚未讨论是否涉及SIBO，仍需更多研究探讨益生菌治疗FD的有效性与SIBO是否相关。

FD与SIBO可能存在相关性，其机制可能涉及胃肠动力异常、低胃酸、黏膜炎症与免疫等，但具体机制尚未完全明确。临床上，FD中SIBO的诊治经验相当有限，在诊断FD之前是否需要常规检查或者排除SIBO；常见的SIBO的诊断方法(如氢呼气试验)存在局限性，是否存在显著的临床预测因子为FD中SIBO的诊断提供临床线索；在FD患者使用PPI治疗时如何评估SIBO、处理PPI使用与SIBO之间的利弊；此外，如果FD中考虑存在SIBO，那么是否行根除治疗，如何开展根除工作，如何评估治疗效果，这些问题目前尚无定论，仍需进一步深入研究来提供更多的循证医学证据，为今后临床工作的开展提供更广阔的空间。

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(责任编辑：陈香宇)

Relationship between small intestinal bacterial overgrowth and functional dyspepsia

HUANG Yanni, WANG Chengdang

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, the Digestive Diseases Lab of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China

Functional dyspepsia (FD) is one of the common diseases in functional gastrointestinal disorders (FGIDs), dysfunctional gastrointestinal motility and hypersensitivity are involved in its pathogenesis. There are some similarities in the manifestation and pathogenesis between small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and FD. Although it’s believed that FD may be associated with SIBO, the conclusion remains controversial, and the interactional mechanisms are also confused, the role of SIBO in the clinical management of FD should be further defined. This article reviewed the related studies about the potential mechanisms and clinical significance to state the association between them.

Functional dyspepsia; Small intestinal bacterial overgrowth; Dysfunctional gastrointestinal motility; Achlorhydria; Mucosal immunity and inflammation

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.001

专题·中消化道(小肠)相关疾病

黄燕妮，在读硕士，住院医师，研究方向：消化系病。E-mail：huangyanni512@163.com

王承党，博士，主任医师，研究方向：消化系病。E-mail：wangcdhl@sina.com

R574

A

1006-5709(2016)03-0241-04

2015-12-11