索拉非尼在中晚期肝细胞肝癌治疗中的临床价值

戴峰，朱西琪

(1.东南大学附属第二医院 介入科，江苏 南京　210003;

2.东南大学附属第二医院 放射科，江苏 南京　210003)



索拉非尼在中晚期肝细胞肝癌治疗中的临床价值

戴峰1，朱西琪2

(1.东南大学附属第二医院 介入科，江苏 南京210003;

2.东南大学附属第二医院 放射科，江苏 南京210003)

[摘要]目的:探讨索拉非尼在中晚期肝细胞肝癌联合治疗中的临床价值。方法:回顾性分析21例口服索拉非尼的中晚期肝细胞肝癌患者的临床资料，其中12例患者单纯行经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗，2例患者行超声聚焦刀和生物治疗，4例患者行TACE结合微波消融治疗，3例患者行TACE、微波消融和生物综合治疗。结果:21例患者中完全缓解(CR)2例(9.5%)，部分缓解(PR)3例(14.3%)，疾病稳定(SD)10例(47.6%)，疾病进展(PD)6例(28.6%)，临床获益率(CBR)为71.4%。结论:索拉非尼在中晚期肝细胞肝癌综合治疗中明显提高患者临床获益率，延长肿瘤进展时间。

[关键词]肝细胞肝癌; 索拉非尼; 经肝动脉化疗栓塞术

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma， HCC)占原发性肝癌的85%，致死率世界范围内位居第三位。由于起病隐袭，仅有30%HCC患者能早期确诊，积极地给予外科切除、肝移植或局部消融等根治性治疗；超过50%HCC患者更多地接受经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization， TACE)、局部消融和放化疗等姑息性治疗[1- 2]。索拉非尼作为一种新型的分子靶向肿瘤治疗药物，通过抑制肿瘤血管生成而阻止肿瘤生长，经全球多中心三期临床试验研究证实能有效提高中晚期HCC患者的生存率[3]。作者回顾性分析2012年1月以来本院21例HCC采用索拉非尼联合多学科综合治疗病例，初步评价索拉非尼在治疗中晚期HCC中的疗效。

1资料与方法

1.1一般资料

2012年1月至2013年2月我院肝胆外科、肿瘤科和消化科中晚期HCC服用索拉非尼随访患者21例，其中男15例，女6例，中位年龄48(31~82)岁，所有HCC患者临床诊断标准符合原发性肝癌诊疗规范2011版。服用索拉非尼前患者肝脏功能分级均为Child- Pugh A或B级，7例为外科根治切除后，余14例为单纯行TACE治疗后。

1.2治疗与评估

索拉非尼服用剂量为400 mg(200 mg×2片)，2次·d-1，对于出现难以耐受的不良反应(如严重手足皮肤反应、胃肠道反应等)的患者给予减量(即每日1次200 mg)或暂停服药1~2周后根据不良反应减轻程度决定是否继续服药及服药剂量。全组21例HCC患者服药时间均超过3个月，服药期间HCC患者根据病灶变化情况，给予TACE、超声聚焦刀、无水酒精注射和生物等综合治疗，其中12例患者单纯行TACE治疗，2例患者行超声聚焦刀和生物治疗，4例患者行TACE结合微波消融治疗，3例患者行TACE、微波消融和生物综合治疗。每3周为1个治疗周期，在每个治疗周期患者均行血常规、肝肾电解质和血清甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)等实验室检测，2～3个治疗周期给予动态CT和MRI增强扫描。疗效按照世界卫生组织(WHO)实体瘤近期疗效评价标准进行评价。完全缓解(CR)：病灶完全消失维持4周；部分缓解(PR)：病灶最长径缩小大于30%；疾病进展(PD)：病灶最大长径增加大于20%；稳定(SD)：变化介于PR和PD之间。临床获益率(CBR)=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%。

2结果

21例口服索拉非尼患者随访时间为5~13个月，患者中2例完全缓解(9.5%)，3例部分缓解(14.3%)，10例稳定(47.6%)，6例疾病进展(28.6%)，临床获益率为71.4%。21例患者中2例在服药后1个月左右出现严重手足和胃肠道反应，后经停药1周后缓解，继续服药并进入随访，1例服药2周后出现进行性黄疸停药，严重不良反应率为14.3%(3/21)。

3讨论

原发性HCC位于常见癌症的第五位，死亡率位于第三位，HCC确诊时多系中晚期。因此超过50%的患者更多地接受TACE、局部消融和放化疗等综合性治疗。但由于肿瘤新生血管以及肿瘤耐药等原因，如何有效联合分子靶向药物抑制HCC复发和转移成为各方关注的焦点。

索拉非尼作为抑制肿瘤血管生成的分子靶向药物，被列为中晚期HCC治疗的标准用药。其作用机制是通过作用于Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路，抑制ERK的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞增殖；同时抑制新生血管生成和肿瘤相关酪氨酸激酶受体活性，如VEGFR- 2、VEGFR- 3、PDGFR- B等抑制肿瘤新生血管生成[4- 5]。目前针对欧洲人群的SHARP和针对亚洲人群的Oriental大样本研究表明索拉非尼能够显著延长晚期HCC患者的生存期，其中位总生存时间(overall survival,OS)分别为10.7个月和6.5个月，中位疾病进展时间(time to progression， TTP)分别为5.5个月和2.8个月[3，6]。

为了临床如何筛选索拉非尼治疗患者以达到治疗最大化目的，对HCC患者服药前行肝功能和肿瘤综合评估至关重要。本组21例患者中大部分Child- A级评分患者临床用药后副反应耐受和疗效明显，其中1例患者尽管出现肝内和两肺多发转移，但是服药3个月后AFP恢复正常，肝内和两肺多发转移灶消失；而其中4例Child- B级评分较差患者服药后肝脏功能恶化严重，不能耐受或病情恶化而终止用药。与相关研究大致相仿，即尽管存在门静脉侵犯、淋巴结或肝外转移，Child- Pugh A- B级，首选索拉非尼治疗。肝功能较好的患者更能通过索拉非尼治疗获益，且尽越用药获益更好[7]。

目前口服索拉非尼治疗最常见的不良反应为手足皮肤反应、高血压、胃肠道反应如腹泻、恶心和食欲减退等。本组腹泻和手足皮肤反应为最主要的不良反应，与多数研究结果[8- 9]相近，表明中晚期HCC患者综合治疗同时结合索拉非尼是安全的。

本研究回顾性分析了21例中晚期HCC患者联合索拉非尼治疗病例，存在无对照研究及样本量较小、同时随访时间相对较短等不足。但是通过我们的观察发现，对于肝功能储备良好的中晚期HCC患者，早期联合索拉非尼治疗能安全、有效地控制肿瘤细胞生长增殖，稳定或缓解HCC肿瘤进程。

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The clinical value of sorafenib in treatment for advanced hepatocellular carcinoma

DAI Feng1,ZHU Xi- qi2

(1.DepartmentofInterventional，theSecondAffiliatedHospialofSoutheastUniveersity，Nanjing210003，China;2.DepartmentofRadiology，theSecondAffiliatedHospitalofSoutheastUniversity，Nanjing210003，China)

[Abstract]Objective: To investigate the clinical value of sorafenib in combination treatment for advanced hepatocellular carcinoma. Methods: 21 advanced hepatocellular carcinoma patients receiving sorafenib were retrospectively analyzed， in which 12 patients were only treated with transcatheter arterial chemoembolization(TACE)， 2 patients were treated with biotherapy and high intensity focused ultrasound， 4 patients were treated with TACE and radio frequency current ablation， 3 patients were treated with TACE ， biotherapy and radio frequency current ablation. Results: 2 patients achieved a complete response (CR 9.5%)， 3 patients achieved a partial response (PR 14.3%)， 10 patients had stable disease (SD 47.6%)， 6 patients had progressive disease (PD 28.6%)， and clinical benefit rate (CBR) was 71.4%. Conclusion: Sorafenib in combination treatment for advanced hepatocellular carcinoma can increase clinical benefit rate and prolong the time to tumor progression．

[Key words]hepatocellular carcinoma; sorafenib; transcatheter arterial chemoembolization

doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01．024

[中图分类号]R735.7

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)01- 0106- 03

[作者简介]戴峰(1976-)，男，江苏南京人，主治医师，在读博士研究生。E- mail:13851560575@163.com

[收稿日期]2015- 07- 10[修回日期] 2015- 11- 17

[引文格式] 戴峰，朱西琪.索拉非尼在中晚期肝细胞肝癌治疗中的临床价值[J].东南大学学报:医学版，2016，35(1)：106- 108.

·论著·