PPARα抗氧化应激作用的研究进展

杨亚维，袁杰

(哈尔滨医科大学附属二院 心血管内科，黑龙江 哈尔滨　150000)



PPARα抗氧化应激作用的研究进展

杨亚维，袁杰

(哈尔滨医科大学附属二院 心血管内科，黑龙江 哈尔滨150000)

[摘要]过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)是核激素受体超家族的成员，近年来研究发现，除糖脂代谢调节作用外， PPARα在氧化应激中起重要的调节作用。在本文中作者对PPARα抗氧化应激作用的最新应用研究进行综述，旨在为研究PPARα作用机制及其开发利用提供依据。

[关键词]过氧化物酶体增殖物激活受体α； 氧化应激； 文献综述

过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferators activated receptor alpha,PPARα)是一种配体活化的转录因子，属于核激素受体超家族成员，在肝脏、心脏、肾脏等脂肪酸代谢旺盛的组织中高表达，也存在于多种器官的微血管、神经元、神经胶质中，包括视网膜。PPARα有多种天然配体及合成配体，早先研究PPARα的生物学效应多采用PPARα的特异性合成配体如吉非罗齐、苯扎贝特、氯贝特、非诺贝特和WY14643等。PPARα主要通过与类视黄醇X受体(RXR)形成异二聚体识别特定的DNA序列、调节靶基因的表达发挥作用。PPARα在调节糖脂代谢中起重要作用，近年来研究发现，除代谢调节作用外，PPARα及其配体对氧化应激具有重要的调控作用，在多种疾病模型中均有治疗作用。氧化应激指当体内活性分子如氧自由基(OFR)产生过多和(或)清除减少，造成体内活性氧类生成与抗氧化防御之间的平衡紊乱。自由基对各种细胞进行攻击，诱发多种疾病，医学研究证明与自由基有关的疾病有一百多种。在本文中作者搜集了近年来的研究成果，拟从PPARα抗氧化作用的最新应用研究做一综述报道，旨在为研究PPARα作用机制及其开发利用提供依据。

1PPARα的抗氧化应激作用

1.1PPARα抗氧化应激作用在心血管系统中的研究

1.2PPARα抗氧化应激作用在肝脏中的研究

长期大量酒精堆积引起ROS释放、脂质过氧化产物生成，直接损伤肝细胞膜及细胞器，导致肝损伤。动物模型及临床研究表明激活PPARα对酒精性肝病(ALD)有治疗效果[8- 10]。血红素加氧酶- 1(HO- 1)是一种应激反应蛋白，由氧化物诱导产生，具有抗氧化作用，激活PPARα能够显著上调酒精性肝损伤大鼠模型HO- 1的mRNA及蛋白表达，由此减轻氧化应激，减少脂质过氧化和CYP2E1的表达[10- 11]。此外，PPARα对氧化应激诱导的缺血再灌注肝损伤、药物性肝毒性等均有调控作用。体外实验证明，激活PPARα抑制了肝细胞缺氧/复氧损伤后SOD和谷胱甘肽(GSH)的失活，减少ROS生成并加速其清除，同时降低细胞内丙二醛(MDA)含量，抑制肝细胞缺氧/复氧损伤的脂质过氧化反应，减轻大鼠肝细胞缺氧/复氧损伤的氧化应激损伤，保护肝功能[12]。临床常用的解热镇痛药对乙酰氨基酚(APAP)过量引起线粒体氧化损伤、肝细胞坏死，导致急性肝衰竭。研究表明激活PPARα能够上调解耦联蛋白2(UCP2)的表达，减少线粒体ROS产生，减轻APAP诱导的氧化应激损伤[13]。显然，PPARα信号形成的机体防御机制在肝脏抗氧化应激中起重要作用。

1.3PPARα抗氧化应激作用在肾脏中的研究

多种动物模型证实PPARα有肾脏保护作用[14]。氧化应激是高血压肾病发生和进展的重要因素，Hou等[15]采用非诺贝特灌胃大鼠18周，结果显示激活PPARα能够抑制自发性高血压大鼠(SHR)肾皮质还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶亚单位P47phox的表达并增加Cu/Zn- SOD活性和表达，抑制氧化应激和丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)活性，降低SHR尿蛋白排泄率，减轻皮质肾小球硬化、肾小管间质纤维化和炎症细胞浸润，对高血压肾脏具有保护作用。另一项研究也证实了激活PPARα对脑卒中易感型自发性高血压大鼠有器官保护作用[16]。PPARα对药物等诱导的氧化应激性肾脏损伤也具有潜在的治疗作用。研究发现，给予PPARα配体非诺贝特灌胃能直接降低甲氨蝶呤诱导肾损伤大鼠MDA含量，增加谷胱甘肽和过氧化氢酶含量，对甲氨蝶呤肾毒性起到保护作用[17]。此外，研究报道高脂喂养自发性高血压大鼠诱导肾脏脂毒性，可能是由于高脂引起肾脏PPARα表达下降，激活磷脂酰肌醇(- 3)激酶(PIK- 3- Akt)，FoxO3a磷酸化，减少雌激素相关受体(ERR)- 1α表达，抑制SOD2和Bcl- 2表达，导致氧化应激损伤加重，肾脏细胞凋亡增多。而PPARα激活能逆转这些改变，减轻高脂诱导的肾损伤[18]。

1.4PPARα抗氧化应激作用在神经保护中的研究

动物实验表明，PPARα对多种神经变性疾病有保护作用。帕金森病是一种老年人常见的慢性进展性运动障碍性疾病，氧化应激、过量氧自由基的形成在帕金森病的发病机制中起重要作用[19]。Barbiero等[20]给予非诺贝特灌胃，检测PPARα对1- 甲基- 4- 苯基- 1，2，3，6- 四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森模型大鼠的作用，结果表明激活PPARα能使GSH含量、SOD活性恢复正常，减轻脂质过氧化，减轻MPTP诱导的运动功能紊乱。除帕金森外，PPARα激活还能显著减轻氧化及硝化应激损伤，改善亨廷顿病(Huntington’s disease)模型大鼠运动及认知功能[21]。此外，多项研究显示，激活PPARα能够上调抗氧化酶的表达，增强脑缺血耐受[22]。最近有研究者对脑缺血再灌注损伤大鼠给予PPARα的合成配体吉非罗齐预处理，发现PPARα对脑缺血再灌注损伤大鼠的作用具有性别差异，对雌性表现出抗炎、抗氧化的保护作用，而对雄性则表现出神经毒性作用[23]。这可能是由于不同性别对于氧化应激易感性不同。

1.5PPARα抗氧化应激作用在视网膜中的研究

研究表明氧化应激对视网膜上皮(RPE)细胞长期的损伤是老年性黄斑变性的主要致病因子[24- 25]。Sur等[26]通过体外实验证明，激活PPARα能够减轻氧化应激，保护过氧化氢叔丁醇(TBHP)及中波紫外线(UVB)诱导的RPE细胞损伤。与此一致的是，Moran等[27]研究发现激活PPARα能够明显减少缺氧引起的视网膜细胞凋亡，保护缺氧引起的视网膜损伤。而PPARα的这种保护作用是通过抑制HIF通路、减少缺血时促氧化基因Nox4的表达从而减少ROS产生实现的[27]。此外，临床研究也发现，非诺贝特能够减慢糖尿病视网膜病变的进展[28- 29]，因此，PPARα通过抗氧化作用对缺血/缺氧视网膜损伤起到良好的保护作用。

2PPARα抗氧化应激作用相关机制

PPARα是一种配体活化的转录因子，与靶基因启动区的PPAR反应元件(PPREs)结合，通过转录调节上调抗氧化基因的表达发挥抗氧化作用[30- 33]。研究表明，PPREs位于多种抗氧化基因的启动子区域。硫氧还原蛋白1(Trx- 1)是一种广泛存在于生物体内的氧化还原调节蛋白，选择性PPARα配体GW647显著增加人巨噬细胞Trx- 1的表达及活性，荧光素报告基因实验揭示PPRE位于Trx- 1启动子- 2185到- 2198nt区域[34]。PPARα激活还上调其他几种关键的内生抗氧化酶的表达及活性，包括SOD1、SOD2、CAT、GPx。在生理条件下，SOD和CAT在组织中的表达足够将组织产生的超氧阴离子和过氧化氢转化为水；但是，在病理条件下，如心肌缺血/缺氧，它们的表达及活性下降，导致H202堆积和组织损伤。而PPARα激活能够增加这些亚型的活性和表达，减轻病理条件下氧化应激引起的组织损伤。研究报道PPAR的结合位点PPRE存在于CAT基因的启动区域，因此CAT被认为是PPARα的一种靶酶[35]。

除了直接的转录调节作用外，PPARα与其他信号通路的相互作用也能介导调节细胞的氧化还原状态。氯贝特诱导的PPARα激活通过降低RAS活性影响ROS产生[3]。AngⅡ是心肌缺血损伤的一个重要致病因子，AngⅡ结合AT1受体激活NADPH氧化酶，增加ROS产生，这可能是引起氧化应激和组织损伤的重要来源。而Ang1- 7在生理条件下能拮抗AngⅡ的活动。研究报道Ang- (1- 7)抑制缺血再灌注诱导的氧化应激，改善再灌注心脏的血流动力学[36]。激活PPARα能够增加Ang(1- 7)浓度，减少缺血心肌组织和血清AngⅡ浓度，下调AT1受体密度，减轻氧化应激损伤，改善缺血心肌收缩功能。此外，炎症与氧化应激有复杂的相关性，激活NF-κB是触发炎症应答及伴发的氧化应激的主要信号通路。而激活PPARα能够转录抑制NF-κB信号，抑制炎症反应，由此减轻氧化应激。

综上所述，PPARα作为氧化还原信号的调节者，通过转录或转录后调节对多种病理条件下氧化应激引起的损伤发挥重要的调节作用。而这种调节作用及其具体机制尚不十分清除，可能与特定的细胞、组织、生理或病理条件有关，需要进一步深入研究。

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doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01．034

[中图分类号]R318.04

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)01- 0147- 04

[通信作者]袁杰E- mail：13936336061@163.com

[作者简介]杨亚维(1991-)，女，云南昆明人，临床7年制在读。E- mail:15045079814@163.com

[基金项目]黑龙江省自然科学基金资助项目(D201266)

[收稿日期]2015- 07- 21[修回日期] 2015- 09- 22

[引文格式] 杨亚维，袁杰.PPARα抗氧化应激作用的研究进展[J].东南大学学报:医学版,2016,35(1)：147- 150.

·综述·