索拉非尼治疗肾细胞癌和肝细胞癌患者相关毒副作用探讨

马玉斌

（河北省宣化钢铁公司职工医院， 河北 张家口宣化区 075100）

索拉非尼治疗肾细胞癌和肝细胞癌患者相关毒副作用探讨

马玉斌

（河北省宣化钢铁公司职工医院， 河北 张家口宣化区 075100）

目的：探讨比较肾细胞癌和肝细胞癌患者接受索拉非尼治疗后安全性。方法：选取本院91癌症患者，其中肾癌21例、肝癌70例，接受索拉非尼治疗，分析治疗毒性。收集每位患者血样本，应用液相色谱法索-串联质谱法测定血清索拉非尼浓度。依据索拉非尼浓度和癌症类型分析副作用发生率。结果：手足皮肤反应在肾细胞癌和肝细胞癌患者中最为常见，肝细胞癌发生高胆红素血症和血小板减少症比肾细胞癌患者更为常见（P＜0.05）。肾细胞癌患者剂量标准浓度明显高于肝细胞癌患者（p=0. 0184）。≧2级手足皮肤反应和高血压索拉非尼明显高于未出现不良反应患者实验组（分别为P=0. 0045、P=0.0453），ROC曲线显示选择适当索拉非尼浓度截断值有助于预测≧2级手足皮肤反应和高血压，1例患者出现咳嗽，对照组有53例出现咳嗽，两组间有显著统计学差异（P＜0.05）。结论：研究血清索拉非尼浓度有助于避免严重手足皮肤反应，同时能够预测出现2级不良反应高血压，也可能潜在影响索拉非尼治疗肝细胞癌患者临床有效性。

苏拉非尼； 肾细胞癌； 肝细胞癌； 不良反应

本研究索拉非尼在治疗肾细胞癌和肝细胞癌间安全性差异，明确索拉非尼危险因素，研究索拉非尼毒性和毒性及有效性。

1 材料与方法

1.1 材料与方法：选取2010年6月至2014年6间91例癌症患者（肾细胞癌=21例、肝细胞癌=70例）开始应用索拉非尼治疗。索拉非尼起始用药剂量为一次400mg，一日2次（800mg/d）和对于严重副作用患者，用药剂量应减少或停药。对于严重肝功能异常或换多重疾病患者，起始用药剂量应减少一半，一次200mg，一日2次（400mg/d），当患者能够承受毒性作用，用药剂量允许加大。索拉非尼在饭前1h或饭后2h服用，需连续服用，若出现疾病继续发展、拒绝服用或出现严重副作用停止使用。本研究通过同意，并执行本次实验。每位患者签署知情同意书。

1.2 药代动力学评估：采取2mL血样本进行药代动力学研究（每2周一次或根据临床需要进行采取样本），治疗停止后结果采血。相关报道应用索拉非尼治疗晚期实性肿瘤血浆清除半衰期为24～30h平均25.5h。因此，索拉非尼药代动力学需8d后达到稳态，在用药前和在用药第8天后2、6、12所学样本（2mL），来评估索拉非尼在稳态时完整药代动力学。通过离心分离血清（3000rpm，10min），储存在-30℃ Cu，液相色谱法索-串联质谱法（根据生产说明书）检测拉非尼血清浓度。多种反应监测模式分析离子转换从m/z464.9～252.0（索拉非尼）和m/z 355.2～233.0（细胞周期蛋白依赖激酶）。组内和组间含量测定变异系数和相关偏倚应少于10%。定量下线为0.01lg/mL。应用药物动力学软件6.1分析非代谢区，计算索拉非尼从0～12hAUC值、最大浓度（Cmax）和最小浓度（Cmin）。

1.3 安全性和有效性评估：按照美国国立癌症研究所常见毒性反应分级标对索拉非尼不良反应进行分级。早期索拉非尼不耐性为在开始服用初始计量第1个月出现停药情况，包括治疗中断，减少剂量和不能接受药物副作用。总生存期计算为从服用索拉非尼到死亡时间。在试验中分析索拉非尼安全性和有效性。

1.4 统计学分析：应用应用Mann-Whitney U检验两组间非参数值统计学差异。采用χ2和Fisher's确切概率法比较两组患者特征。比较索拉非尼肾细胞癌和肝细胞癌患者浓度在患者有无≧2级副作用药代动力学研究。索拉非尼副作用应用稳态测量有效性平均值进行计算。采用（ROC）曲线计算AUC值评估索拉非尼浓度最佳阈值预测≧2级副作用。应用（Kaplan-Meier检验评估中位总生存期，应用实践等序检验评估两组间差异。P＜0.05具有统计学差异。

2 结 果

2.1 患者一般特点：患者一般情况：大部分参与本研究为男性（81%），肿瘤群体力状态为0或1（99%）。研究人群包括78（86%）例肝功能不良A型患者，12 （13%）例肝功能不良B或C患者。虽然肾细胞癌患者（62%）在初始应用索拉非尼减少用药剂量（400mg/ d）高于肝细胞癌患者（26%），但60（66%）例患者开始应用索拉非尼标准计量为（800mg/d）。肾细胞癌和肝细胞癌一般特征无显著性差异，除评估肾小球滤过率（P＜0.01）和初始应用剂量（P＜0.005）。

2.2 索拉非尼剂量和药代动力学：肾细胞癌和肝细胞癌初始应用索拉非尼平均剂量为800 mg/d，由于不耐受毒性在第一个月后将其修正为600mg/d。索拉非尼应用肾细胞癌患者初始日剂量在400mg/d，在治疗后逐渐增加剂量，然而由于在治疗后第1个月后出现毒性作用，其计量逐渐减少。肝细胞癌开始用药起始剂量为 400mg/d，第 1个 6月治疗期间维持剂量为400mg/d，此后，在剩余1年治疗期间，其平均剂量增加到600 mg/d，这种方法也可应用于肾细胞癌患者在开始减少起始剂量。

52例患者进行索拉非尼药代动力学研究，其中肾细胞16例、肝细胞癌36例。所有药代动力学信息是从5例肾细胞癌患者接受800mg/d治疗获得。平均（标准差）Cmin、Cmax、AUC12分别是2.92（0.93）lg/ mL、4.31（1.73）lg/mL、39.6（18.7）lg h/mL。索拉非尼浓度的剂量标准浓度在肾细胞癌患者（r=-0.25；P=0. 0055）和肝细胞癌（r=-0.16；P=0.0140）患者随治疗时间延长剂量显著。肾细胞癌和肝细胞癌患者显示较大变异性在索拉非尼浓度标准剂量。肝细胞癌患者应用索拉非尼剂量标准浓度中位值显著＞肾细胞癌患者（P=0.0184）。

2.3 索拉非尼安全性和耐受性：本研究显示索拉非尼治疗不良反应不到5级在肾细胞癌（16/21［76%］）和肝细胞癌（46/70［66%］）最为常见副作用是手足皮肤反应。索拉非尼在任何不良反应等级中肾细胞癌患者天冬氨酸转移酶（AST）和转氨酶（ALT）水平高于肝细胞癌患者（AST，11/21［52%］比19/70［27%］，P=0. 038；ALT，8/21［38%］比8/70［11%］，P=0.008）。另外，索拉非尼3/4级不良反应中肾细胞癌淀粉酶显著高于肝细胞癌患者（3/21［14%］比.1/70［1%］，P=0. 037）。另一方面，肝细胞癌比肾细胞癌胆红素水平高于肝细胞癌胆红素水平（所有不良反应分级，38/70 ［54%］比 2/21［10%］，P＜0.0005，3/4级，14/70 ［20%］比0/21［0%］，P=0.034）。此外，任何不良反应分级肝细胞癌患者血小板减小明显高于肾细胞癌患者（36/70［51%］比5/21［24%］，P=0.044），见表1。50%患者出现早期索拉非尼不耐性在或更多开始应用索拉非尼起始剂量为800mg/d肾细胞癌（4/8）患者和肝细胞癌患者（29/52）。相反，索拉非尼起始剂量为400mg/d比起始剂量为800mg/d早期不耐性发生率较低（肾细胞癌，4/13［31%］；肝细胞癌，2/18 ［11%］）。经多变量逻辑回归分析开始用药起始剂量为800mg/d（OR10.5；95%CI2.67～41.4；P=0.001），，年龄＞75岁（OR5.07；95%CI1.42～18.1；P=0.012），和人体表面积＜1.53m2（OR3.88；95%CI1.29～11.7；P=0. 016）是索拉非尼早期不耐性一种独立危险因素。

表1 索拉非尼早期发展为≧2级不良反应危险因素

2.4 索拉非尼与安全性或有效性的相关性：索拉非尼稳态浓度与发展2级不良反应皮疹、腹泻、高胆红素血症或血小板减少症无显著相关性。另一方面，索拉非尼浓度＞2级手足皮肤不良反应和高血压显著＞无任何不良反应患者（分别P=0.0045、P=0.0453）。应用ROC曲线最适的截断浓度值评估预测＞2级手足皮肤反应和高血压，其浓度值5.78lg/mL剂量AUC值为0. 73，浓度值4.78lg/mL剂量AUC值为0.66。索拉非尼治疗浓度＞浓度阈值，出现＞2级不良反应高血压（4. 78 lg/mL）明显增高，影响肝细胞癌患者生存时间。因仅16例患者药代动力学能够利用，所以本实验没有评估肾细胞癌应用索拉非尼预后相关性。随访期间肝细胞癌患者应用索拉非尼最大浓度分为两组（低毒性组和高毒性组）。肝细胞癌患者索拉非尼最大浓度达到C4.78lg/mL（高毒性组，n=19）总生存时间长于比未达到浓度阈值患者（低毒性组，n=17），两组虽然没有显著性差异（P=0.0824）。

3 讨 论

在临床实践中，研究显示索拉非尼治疗肾细胞癌和肝细胞癌患者具有不同安全性。肝酶和淀粉酶增高在肾细胞癌患者比干细胞患者更为常见。另一方面，肝细胞癌比肾细胞癌患者更易得血小板减少症和高胆红素血症。在晚期肝硬化更易发生肝纤维化，肝细胞癌患者可能增加血小板减少症危险，因减少肝脏生成血小板生成素。另外，在肝硬化患者非结合胆红素普遍升高。已有相关报道，索拉非尼抑制UGT1A1，促使胆红素糖酯化［1］。因此，增强索拉非尼治疗肝细胞癌患者能够引起血小板减少症和高胆红素血症。在本研究中，观察索拉非尼治疗肝细胞癌患者引起血小板减少症和高胆红素血症水平相对高于先前报道［2］。因此，在临床实践中，根据索拉非尼治疗肝细胞癌副作用，要谨慎应用。

大部分肾细胞癌和肝细胞癌患者初始剂量为800mg/d，因毒性作用早期剂量必须较少。起始剂量为400mg/d一般持续治疗，维持剂量不少于起始剂量。而且，索拉非尼起始剂量为800mg/d显著增加索拉非尼早期不耐性。结果表明剂量为800mg/d是对于肾细胞癌和肝癌患者很好耐受。另外，人体表面积f ＜1.53m2年龄＞75岁确定为索拉非尼早期不耐性的独立危险因素，而且年龄＞75岁患者显示对于2级不良反应皮疹危险比＜75岁患者身高。先前研究表明晚期肝细胞癌患者应用索拉非尼比年轻肝细胞癌患者更易受毒性作用影响，加上体弱老年患者通常表现少肌症，可能是索拉非尼剂量极限毒性的一种危险因素。进一步研究必须阐对于明索拉非尼在特殊人群最有效和最安全剂量范围，如老年癌症患者和体面积较小患者。

索拉非尼在12h内浓度维持相同水平，本研究在随访期间口服索拉非尼后在何时间点测得索拉非尼浓度来预测间隔给药后索拉非尼平均浓度。最近研究认为索拉非尼在肝细胞癌患者标准剂量下AUC值随时间推移在显著减少，本研究也发现标准剂量索拉非尼浓度随时间推移而减少［3］。这些结果表明索拉非尼表现长期口服用药其清除率增加，可能是由于在肠内和或肝内CYP3A4/3A5自身诱导原因。肝中UGT1A9表达改变，在长期治疗通过影响肝胆索拉非尼葡糖苷酸分布，可能有助于索拉非尼暴露减少。

虽然本研究没有评估索拉非尼代谢情况，但测量M-2和索拉非尼葡糖苷酸有助于更好理解时间依赖变化和索拉非尼在肾细胞癌和肝细胞癌患者代谢差异。肾细胞癌和肝细胞癌患者具有较大变异性在索拉非尼暴治疗中。相关报道，人类肝细胞摄取索拉非尼是通过有机阴离子运输多肽（OATP）1B1介导，同时通过有机阳离子转运体（OCT）1（SLC22A1）转运。最近明确SLC22A1基因上两种新颖交替剪接变体（R61Sfs *10和C88Afs*16），是关于肝细胞癌对索拉非尼反应剪接变体［4］。药理遗传学检查能够澄清肾细胞癌和肝细胞癌患者应用索拉非尼药代动力学和和索拉非尼有效性或毒性作用基因变异性，以往报告肝功能和肾功能异常不影响索拉非尼药代动力学。但是，本研究发现肝细胞癌中索拉非尼剂量标准化浓度明显高于肾细胞癌患者，可能因为原先存在肝功能异常可能。

手足反应是索拉非尼治疗肾细胞癌和肝癌最为常见副作用。其中对于2级不良反应（手足皮肤反应），女性是已明确潜在危险因素。本研究表明血清索拉非尼浓度与发展2级手足皮肤反应呈明显相关性。这些结果与以往观察结果抑制增加全身性索拉非尼暴露，从而增加手足皮肤反应发射率和严重性。本研究也给出索拉非尼稳态浓度阈值（5.78lg/mL），来预测患者是否出现2级手足皮肤反应。虽然浓度阈值预测女性患者出现2级手足皮肤反应低于男性患者，治疗药物监测索拉非尼稳态浓度有助于明确患者出现2级手足皮肤反应，能够避免因严重皮肤毒性，从而中断用药。

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［2］ Kim DH，Son IP，Lee JW，et al.Sorafenib（Nexavar，BAY43-9006）-induced hand-foot skin reaction with facial erythema［J］.Ann Dermatol，2011，23：119～122.

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医学信息

1006-6233（2016）08-1404-04

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.08.075