乳腺癌前哨淋巴结的定位及诊断的影像研究进展

牛瑞洁 韩宝三

乳腺癌前哨淋巴结的定位及诊断的影像研究进展

牛瑞洁 韩宝三*

前哨淋巴结（SLN）对于判断早期乳腺癌病人腋窝淋巴结状态具有重要临床意义。超声、CT、MRI技术与间接淋巴造影术联合可以显示淋巴管道，通过捕捉淋巴管道及淋巴结之间的关系可对SLN定位，特别是MR联合间接淋巴造影术为SLN的定位及诊断提供了新的思路。

乳腺癌；前哨淋巴结；间接淋巴结造影术；定位；超声造影；磁共振成像；体层摄影术，X线计算机

Int J Med Radiol，2016，39（6）：637-640

乳腺癌前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）是指乳腺癌细胞转移的第1站淋巴结，也有一些研究把SLN定义为从注射造影剂的部位起沿淋巴管排放系统所观察到的第1个淋巴结，当从注射部位起观察到不只一个淋巴管排放通路时，则把每个淋巴管排放线路上第1个被观察到的淋巴结均定义为SLN[1]。SLN通常位于腋窝，少数位于腋窝以外，其对于临床触诊阴性的腋窝淋巴结的状态具有重要意义。SLN活检技术作为一项标准化技术已广泛应用于临床[2]，但该方法属有创性操作。有文献[3]报道，在6.1%～7.9%的乳腺癌病人中存在淋巴水肿，亦可发生上肢肌力下降、感觉异常等并发症；在60%的新发乳腺癌病人中腋窝淋巴结的病理结果最终被证明是阴性。因此，这部分病人不仅不能从SLN活检中受益，还需承担淋巴水肿、肌力下降、感觉异常等风险。目前通常采用的定位SLN的方法，如放射性同位素淋巴闪烁法或染料示踪法均存在诸多缺陷。前者术前准备较复杂，对设备要求高，医务人员易受辐射[4]；后者操作上具有盲目性，易引起内乳淋巴结检测的遗漏和皮肤染色等。CT和MRI等检查技术可依据解剖学知识在体层扫描影像上初步定位及判断SLN[5]，但是定位粗略，且对早期转移的诊断不够理想。而超声、CT、MRI技术与间接（间质）淋巴造影术联合可以显示淋巴管道，通过捕捉淋巴管道及淋巴结之间的关系对SLN进行定位，还可显示淋巴结的内部结构，并可通过对比剂的吸收状况对SLN的状态进行早期诊断，同时具有损伤小、操作简单、定位准确等特点。

1 影像联合间接淋巴造影术概述

淋巴造影术（lymphography，LG）分为直接淋巴造影术和间接淋巴造影术。直接淋巴造影术是将造影剂（多为碘油）直接注射到淋巴管中使其显影，因潜在肺栓塞危险、对区域淋巴结识别较差等缺陷而较少应用于SLN定位。间接淋巴造影术又称吸收淋巴造影或间质淋巴造影，它是利用特殊的造影剂在组织间隙内注射后能很快被毛细淋巴管吸收进入淋巴管道，最终使淋巴系统成像的一种方法。间接淋巴造影术包括染料示踪法即可视间接造影法，其

造影结果可通过肉眼观察；还有通过仪器探测的如放射性同位素淋巴闪烁法，即采用核素探测仪对放射性核素进行探测，从而达到探测SLN的目的；近年应用较多的是影像联合间接淋巴造影术，即采用超声、CT、MRI等检测手段，通过追踪显示淋巴管道来定位SLN。

1.1 淋巴造影成像原理毛细淋巴管的始端为盲端，其管壁由单层内皮细胞构成，壁薄且多孔，在毛细淋巴管壁的内皮细胞间存在开放间隙，在静止状态下可有30～120 nm的开放间隙，但在骨骼肌运动、局部注射、按摩或炎症时，内皮细胞间开放间隙明显增大，其通透性可达500 nm[6]，由此造成毛细淋巴管壁和毛细血管壁的通透性出现较大差异。有研究[7]发现，间质内注射对比剂时，颗粒直径较大的对比剂（＞200 nm）停留于注射部位，小颗粒分子（＜5 nm）快速扩散进入血流，介于5～10 nm的颗粒在淋巴管内迁移速度过快，造成较短的SLN观察时间窗，观察SLN影像的理想颗粒直径介于10～200nm之间。

1.2 对比剂理想的对比剂应对病人危害小，具有适宜的淋巴摄取和迁移速度，可以在淋巴结内保留较长时间以提供观察的时间窗，在影像上呈现高的信噪比且具有较高的敏感性。一些新型的螯合剂及肿瘤靶向对比剂有望达到该目标。这些新型对比剂可通过改变自身颗粒大小来获取合适迁移速度，也可以通过与淋巴结内特异的受体结合延长其在淋巴结内的保留时间。吴等[8]报道采用Gd-DTPA-白蛋白进行隐匿性淋巴结转移的研究。Liu等[9]研究利用金纳米颗粒与CD45抗体结合合成特异性抗CD45（+）的淋巴细胞靶向对比剂。目前超声间接淋巴造影常采用的对比剂有Sonanoid、SonoVue微泡混悬液。CT间接淋巴造影常用的对比剂为碘类对比剂，如小分子的碘帕醇或较大分子的碘乳胶，也有文献[10]报道在动物研究中采用金纳米颗粒。在MR间接淋巴造影中有报道将钆类对比剂如小分子钆-二乙三胺五乙酸（Gd-DTPA）用于临床研究，但多数临床研究采用超顺磁性氧化铁颗粒（superparamagnetic iron oxide，SPIO）及超小型超顺磁氧化铁粒子（ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO）。

2 影像联合间接淋巴造影术定位和诊断SLN

2.1 超声造影联合间接淋巴造影常规二维超声、超声弹性成像等可用来识别腋窝淋巴结状态，为诊断SLN良恶性提供重要依据，但无法定位SLN。超声间接淋巴结造影不仅可以定位SLN，而且可以判断SLN的状态，但由于超声本身的局限性，限制了其对SLN诊断的进一步发展。临床研究表明超声间接淋巴造影术探测SLN的准确度为70%～92.3%[11-13]，以病理为标准，其诊断敏感度达90.9%～91.7%[13-14]。淋巴系统成像优劣与对比剂能否进入淋巴系统循环有密切关系，GE公司的Sonazoid在动物实验中显示出较好的亲淋巴性，易被淋巴系统吞噬，探测SLN效果较好[15]，期待进一步的临床试验结果。

2.2 CT联合间接淋巴造影CT对于SLN的诊断仍以其大小为最主要的评估标准。依据解剖关系，低位腋窝是SLN的常见区域，有研究[16]表明98.2%的SLN位于胸外侧血管周围及肋间臂神经下方的区域，因而把CT影像上邻近胸外侧动静脉最靠下的淋巴结定义为SLN，可通过3D矢状面、冠状面及横断面影像进行观察。Yuen等[17]依据该解剖关系定位了SLN，并以淋巴结大小作为诊断指标，在预测SLN的状态时发现CT的诊断敏感度为76%，阳性预测值为96%。

Suga等[18]最先开展了多层螺旋CT淋巴管造影方面的研究，其最初在14只犬和5例乳腺癌病人中实施CT淋巴造影术，证实小剂量（0.5 mL或1 mL）碘帕醇（370 mgI/mL）通过乳腺表面皮下注射后显示乳腺淋巴引流和SLN的可行性，后在相关临床研究中分别把2～2.5 mL未经稀释的碘帕醇注射到68例早期乳腺癌病人的乳晕及肿瘤周围的皮内及皮下组织中，经过30 s的按摩，于按摩后0.5～2 min行连续体层扫描获得影像，并经过3D影像处理，清晰显示出淋巴管及SLN。Tangoku等[19]研究发现CT间接淋巴造影显示乳腺SLN的敏感度、假阴性率和准确度分别为92%、7%和98%。然而CT淋巴造影在精确定位SLN上仍具有局限性，这可能是由于小分子含碘化合物（如碘帕醇）的快速清除造成了非常短暂的成像时间窗，研究发现其衰减值于1 min内达到峰值，并且超过100 HU的衰减值持续时间不超过10 min[20]。碘乳胶有望替代这些小分子含碘水溶性对比剂，由于它颗粒直径更大，在淋巴管内保留的时间更长，因此可以展现更加有利于成像的药代动力学[21]。此外，金纳米粒子也可以用于CT成像，且可提供更长的成像时间窗，这是因为其较大的颗粒及其较高的吸收率，在100 keV条件下，其吸收系数可达5.16 cm2/g，而相同条件下碘的吸收系数仅有1.94 cm2/g[22]，此外这一对比剂相对来说更加安全[23]。但由于CT对比剂的注射量需满足其衰减量，欲获得

满意影像就需要消耗大量的金纳米粒子[10]，这使其在操作过程中受到限制。

2.3 MR联合间接淋巴造影MRI对显示软组织有极高的空间分辨力及敏感性，并且可以进行多轴扫描及多方位体层成像，是显示淋巴系统的理想影像技术。如前所述，少数SLN可能位于内乳淋巴区域，染料法无法于直视下观察该处淋巴结，核素法在全球范围内的应用尚有一定限制，这使得内乳淋巴结成为目前的检测盲区。MR联合间接淋巴造影不仅能显示腋窝淋巴结，还可以显示胸肌间淋巴结及内乳淋巴结，并通过对淋巴结状态的诊断来判断内乳区淋巴结的状态，这不仅在一定程度上弥补了内乳区检测盲区的缺陷，还避免行内乳SLN活检，减少了并发症的发生，对乳腺癌病人具有重要意义。

2.3.1 对比剂MR对比剂可分为顺磁性及超顺磁性对比剂两类，目前使用较多的为水溶性顺磁性对比剂和超顺磁性对比剂。水溶性顺磁性对比剂以钆胺羧类为代表，临床常用的是马根维显和欧乃影等，均系分子质量＜1 ku、直径＜1 nm的强顺磁性晶体化合物。但由于小分子钆剂的粒径过小，在用于MR间接淋巴管成像时，常可见伴行静脉的成像，这降低了对淋巴系统的识别度[24]。白蛋白-钆喷替酸葡甲胺、包裹钆剂的脂质体等大分子钆类对比剂的分子质量过大，虽被淋巴管和淋巴结选择性吸收，但需数小时才达到强化峰值，不利于MR快速成像。水溶性超顺磁性对比剂，以超顺磁性氧化铁类颗粒为代表。第1代超顺磁氧化铁类对比剂（SPIO）的颗粒直径多为30～1 000 nm[25]，第2代超顺磁氧化铁类对比剂（USPIO）的颗粒较小，一般直径不超过30 nm，血浆半衰期较长，多可被单核细胞/巨噬细胞识别。与钆类对比剂相比，氧化铁纳米颗粒具有低毒性[26]、高生物相容性[27]、淋巴管内较长的保留时间[28]及易制性[29]等优点。

Ishiyama等[30]将未经稀释的SPIO注射于乳腺腺体内，经动态MR扫描发现，在10～20 min时出现SLN，第90 min时出现非SLN。以此为理论基础，Shiozawa等[31]将1.6 mL未经稀释SPIO制剂（浓度540 mg/mL）注射于乳晕下方的乳腺组织内，经过数分钟的按摩以促进对比剂的移动，于第20min成功获得MRI上SLN影像。Li等[32]采用临床常用的静脉MR对比剂Gd-DTPA进行临床研究，将0.5 mL对比剂（0.5 mmol/mL的Gd-DTPA 15 mL与2%的利多卡因注射液5 mL按照15∶2配比）注射于乳晕周围皮下组织进行间质淋巴造影，2 s内注完，用相同序列扫描6次，共30 min，发现SLN最佳成像时间为11～25 min。此外，还有将含钆类对比剂的有机聚合物用于MR间接淋巴造影的报道[33-34]，但尚停留于动物实验，关于对比剂的最佳浓度及成像时间尚需大规模临床试验进一步确定。

2.3.2 诊断标准及准确率采用MR间质淋巴造影术还可以诊断SLN状态，其诊断主要依据淋巴对对比剂的吸收情况及淋巴结显影的状态。采用钆类对比剂时，正常淋巴结表现为均匀强化，相应信号强度均增高，转移淋巴结在T1WI表现为异常增大，出现充盈缺损或仅轻度强化。采用含铁类对比剂时，增强后的正常淋巴结在T2WI或T2*WI表现为整体信号的降低，转移淋巴结则表现为部分信号降低或模糊强化。另有相关研究表明，MR间质淋巴造影诊断SLN的敏感度为84.0%～89%，特异度高达90%，准确度达89%[32,35]。可见，MR间接淋巴造影术对于SLN的诊断不仅具有较高的敏感性，还呈现出较高的特异性。MR间质淋巴造影术还可跟踪淋巴流动至SLN，较前所述其他方法有更高的定位准确性，并且通常只需获取1～2个SLN即可诊断[31]。

3 总结与展望

综上所述，MR技术的发展更能带动一些影像技术对于SLN定位和诊断的发展，但目前MRI的局限性主要是针对1 mm以下病变的。有研究[36]表明，MRI可以检测到只有几百个细胞大小的微肿瘤，这扩大了影像技术的诊断范围，虽然目前仅开展了动物实验，但相关研究表明对比剂容易从人体内清除，将其应用于临床开发是具有安全性的。MR间接淋巴造影术对于SLN状态的评估还可从以下几方面提高：①MR技术本身的提升，如MR专用腋窝线圈的开发、时间和空间分辨力的进一步提高等均利于对腋窝淋巴结的诊断。②在对比剂整体向免疫及具有分子特性的靶向纳米制剂发展的背景下，加快特异性淋巴对比剂的研制使SLN定位和诊断更加精确。③对于MR探测的SLN在皮肤表面准确标记方法的探测[32]。④随着手持磁力计的发展和应用[37-38]，SPIO MR间质淋巴造影因其独特的优势，有望成功用于临床实践，并且进一步减少SLN活检的假阴性率。

影像技术的发展为临床诊断提供了新的思路，尤其是影像联合淋巴结造影可观察到精细的淋巴结内部结构，而且操作简单、副作用少、重复性好。虽然尚难以挑战淋巴结活检术这一诊断金标准，但

随着影像技术，尤其是MR技术和分子成像技术的发展，以及肿瘤靶向纳米制剂等对比剂的开发，淋巴造影术和影像技术的联合，影像技术和磁强计的联合应用，使其在SLN的定位和诊断以及对腋窝淋巴结状态的判断方面扮演着更加重要的角色。

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（收稿2016－04－10）

Imaging localization and diagnosis of sentinel lymph node of breast cancer

NIU Ruijie,HAN Baosan.
Department of Radiology,Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200092,China

Sentinel lymph node(SLN)has significant clinical value in diagnosing axillary lymph node of early breast cancer.Combining with indirect lymphography,ultrasound,CT and MRI can show lymphatic vessels,therefore SLN can be localized through capturing the relationship between SLN and lymphatic vessels.All these imaging techniques,especially the magnetic resonance lymphography,provide new methods in evaluating SLN.

Breast cancer;Sentinel lymph node;Indirect lymphography;Location;Contrast-enhanced ultrasound; Magnetic resonance imaging;Tomography,X-ray computed

10.19300/j.2016.Z4262

R737.9；R445

A

上海交通大学医学院附属新华医院放射科，上海200092

韩宝三，E-mail:hanbaosan@126.com

*审校者