放疗联合光动力疗法治疗肿瘤的研究进展

曹金发 刘 宏 熊康萍

放疗联合光动力疗法治疗肿瘤的研究进展

曹金发1,2刘 宏1*熊康萍1

放疗联合光动力疗法（PDT）在治疗肿瘤方面日益受到人们的关注，从细胞水平、动物水平及临床应用等方面的研究进展来看，放疗联合传统PDT可以提高肿瘤治疗效果，降低放疗剂量，减少不良反应的发生。尤其近年发展起来的自发光光动力疗法可以不再需要额外的光源，与放疗的联合应用在降低辐射剂量的同时，亦有效解决了外部光源穿透力弱、诱发PDT效应差的弊端。自发光光动力疗法比放疗与传统PDT的简单联合应用更具优势，是目前研究的热点。就放疗联合光动力疗法治疗肿瘤的研究进展予以综述。

放射治疗；光动力疗法；自发光光动力疗法；纳米粒

Int J Med Radiol，2016，39（6）：666-670

放射治疗是治疗恶性肿瘤的三大主要手段之一，可直接或间接造成蛋白质、DNA等生物大分子的损伤，以达到治疗肿瘤的目的。但有些癌细胞系对射线不敏感，或存在一定数量的乏氧细胞，都能减弱放疗的效果。射线穿透力太强，在某些瘤体部位能量积累不够，也会影响疗效[1]。且长期多次照射会导致骨髓抑制、白细胞减少及恶心呕吐等严重的不良反应，病人不易坚持。

光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）是指光敏剂吸收特定波长光的能量，传递给周围的O2，以产生性质非常活泼的单线态氧（1O2）及活性氧（reactive oxyger species，ROS），1O2与ROS可与脂质、蛋白质及DNA等生物大分子发生作用，破坏细胞的结构与功能，从而杀死癌细胞。PDT反应分为Ⅰ型与Ⅱ型两种机制，Ⅰ型反应主要产生自由基或氧化物，Ⅱ型反应主要产生1O2。大多数情况下，Ⅱ型反应占主导作用[2]。PDT具有对癌细胞相对选择性、可重复用药、创伤小、见效快及抗癌谱广等优点，但现有的大多数光敏剂吸收波长仍然＜650 nm，特别是临床上使用的卟啉类衍生物[3]，而低于此波长的光穿透组织的能力非常差，严重影响了PDT在深部肿瘤中的应用。故医药研究者结合放疗与PDT的优势，互补其弊端，把两种技术联合用于肿瘤的治疗，取得了较好的效果。本文对放疗联用PDT治疗肿瘤的研究予以综述。

1 放疗联合传统PDT在肿瘤治疗中的应用

1.1 基础研究自从PDT被用于临床治疗肿瘤以

来，与放疗的联合应用就成为一个研究热点，但联合应用的基础研究却相对较少，近年才被关注。

1.1.1 辐射与米托蒽醌-PDT的联合应用米托蒽醌（mitoxantrone，MX）是一种合成的抗生素类广谱抗肿瘤药，其抗瘤活性相当或略高于多柔比星。对辐射结合MX-PDT用于人乳腺癌MCF-7细胞杀伤作用的研究显示，MX（1 μM，10 J/cm2，4 Gy）显著地杀死了癌细胞，细胞存活分数仅为2.4%。且在疗效没有下降的前提下，减少了部分不良反应[2]。X线结合MX-PDT对人黑色素瘤DFW细胞同样表现出很强的协同效应，在（6 μM，30 J/cm2，4 Gy）条件下联用能导致细胞完全死亡[4]。MX不仅具有光敏性，还具有放射增敏作用[2,4]。Vibet等[5]发现MX能进入细胞核内与DNA结合，抑制拓扑异构酶Ⅱ，阻碍DNA合成与修复，辐射联合MX-PDT表现出协同效应可能与此有关。

1.1.2 辐射与靛青绿-PDT的联合应用靛青绿（indocyanine green，ICG）是一种具有低毒性与水溶性并带负电荷聚甲炔染料，在近红外有很强的吸收，光敏效果特别好。X线（4 Gy）联合ICG-PDT（50 μM，60J/cm2）使人乳腺癌MCF-7细胞的存活率为3.42%。与其他组比较，联合应用组减少了X线的剂量和PDT的光照强度，副作用有所降低而疗效并没有改变[6]。X线（4 Gy）联合ICG-PDT（50 μM，30 J/cm2）使人黑色素瘤DFW细胞的存活率仅为1.22%[7]。辐射联合ICG-PDT对前列腺癌PC-3细胞的杀伤作用同样也表现出加和效应，且与两者联用的顺序无关[8]。ICG单独与放疗联用并没有放射增敏作用[6-8]，这可能决定了电离辐射与ICG-PDT联用只表现出简单的加和效应。

1.1.3 辐射与卟啉类-PDT的联合应用卟啉类光敏剂在临床上是用得最多的一类光敏剂，例如光敏素Ⅱ、原卟啉IX（protoporphyrin，PpIX），广泛用于各种类型的肿瘤，特别是浅表部位的瘤体。

放疗与卟啉类光敏剂-PDT联用后既表现出加和作用，又表现出协同作用，可能与多种因素共同作用有关：①卟啉类光敏剂普遍具有较弱的放射增敏作用[9]，如Yamamoto等[10]在研究5-氨基酮戊酸（5-minolevulinic，5-ALA）对神经胶质瘤细胞放射增敏作用的实验中就发现1 mM就能表现出有效的增敏作用，Takahashi等[11]也指出鼠黑色素瘤B16-BL6细胞在X线照射前24 h加5-ALA处理，能增加ROS的含量；②与时间间隔有关，Berg等[12]把人结肠癌WiDr细胞经X线辐照后，在0～4h内进行5-ALAPDT治疗，结果表现出轻微的拮抗作用，而12～48 h后进行5-ALA-PDT却表现出比较弱的协同作用；③与癌细胞系有关，5-ALA-PDT联用X线对人结肠癌WiDr细胞具有拮抗或协同作用，但对人头颈部鳞状肿瘤V134、V175与SCC-61细胞只表现出简单的加和作用[13]；④与PDT照射强度、电离辐射剂量有关，Photosan3-PDT（5 μg/mL+100 mJ/cm2）联合1 Gy γ射线对中国仓鼠V79成纤维细胞表现出协同作用，更高剂量反而并不能使联合组明显优于单处理组[14]。

1.2 动物实验放疗与PDT联用于荷瘤动物的研究相对较少，Luksiene等[15]在研究荷艾氏腹水癌BALB/c鼠模型中发现，15 d后正常对照组肿瘤质量增加了60%左右，单纯放疗组（2 Gy）为40%，放疗加药组[30 mg/kg血卟啉二甲醚（haematoporphyrin dimethylether，HPDe）+2Gy]为25%，而联合组（30mg/kg HPDe+2 Gy+PDT或30 mg/kg HPDe+PDT+2 Gy，间隔1 h）几乎都在5%以下，表明放疗联用HPDe-PDT明显抑制了肿瘤的生长，而与联用的顺序无关。Pogue等[16]的荷辐射诱发的纤维肉瘤C3H/HeJ鼠模型中，肿瘤长到两倍体积所需的时间，单纯维替泊芬-PDT与单纯放疗组分别为（2.7±1.6）d和（3.2±1.7）d，而先放疗后维替泊芬-PDT组为（5.4± 1.4）d，同时应用两种技术为（8.1±1.5）d，显示联用能显著抑制肿瘤的生长，且与联用的时间间隔有关系。在荷TAX-1肉瘤裸鼠模型中，与放疗加药组比较，放疗联合AlPcS2a-PDT组显著抑制了肿瘤的生长，并减少了放疗的剂量，表现出更低的毒性[17]。

1.3 临床应用

1.3.1 肺癌任等[18]采用体外放疗加支气管腔内血卟啉衍生物（hematoporphyrin derivative，HpD）-PDT治疗肺鳞癌，放疗结束1个月后肺内肿瘤完全消失的比例，放疗+HpD-PDT组占73.3%，放疗+HpD为40%，单纯放疗为20%，联用效果明显优于单纯放疗。同样Imamura等[19]把体外胸部放疗与PDT结合用于治疗影像隐匿性肺癌也得到比较好的结果，提示可代替手术作为治疗影像隐匿性肺癌的新方法。

1.3.2 食管癌国内研究者张等[20]采用先放疗然后在胃镜直视下对食管病变部位分段行PDT治疗的60例中晚期食管癌病人研究显示，单放组（DT 60～66 Gy，6～7周）和联合治疗组（DT 40 Gy，4周时加用HpD-PDT）的5年生存率分别为16.7%和29.9%，其

差异有统计学意义（P＜0.05），提示联合治疗组优于单纯放射治疗，可明显提高中晚期食管癌病人的5年生存率。

1.3.3 鲍温病鲍温病（Bowen’s disease）又称原位鳞癌，是一种表皮内鳞状细胞癌，常在老年时期发病，佘[21]在病人患处涂布20%5-ALA霜剂避光3～4 h后选用治疗仪照射约30 min（630 nm，50 J/cm2），后用激光仪发射3 Gy的电子束辐射，每2～3 d重复治疗1次。结果显示4例老年鲍温病病人皮肤损伤获得完全缓解，平均21个月的随访期内无复发。表明同时应用放疗与5-ALA-PDT两种技术治疗鲍温病可能是一种较好的选择。Nakano等[22]同样把放疗与5-ALA-PDT结合起来治疗鲍温病，可改善单用5-ALA-PDT出现的复发或抵制等情况，降低单用放疗的射线剂量。

1.3.4 原发性肌肉骨骼肉瘤Kusuzaki等[23]在比较单用吖啶橙（acridine orange，AO）-PDT与放疗+AOPDT对10例原发性肌肉骨骼肉瘤的治疗效果时发现，2年内所有病人均存活，复发率只有10%，放疗+ AO-PDT组病人完全没有复发（n=5）。在后期一个更大样本量（n=71）的临床平行试验结果表明，与传统手术比较联用能达到非常好的局部控制率和明显改善的肢体功能[24]。

2 电离辐射诱导的自发光光动力疗法

2.1 原理与优点电离辐射诱导的自发光光动力疗法（self-lighting photodynamic therapy，SLPDT）是指将具有特定发光性质的纳米粒和光敏剂结合起来，以肿瘤为靶，通过暴露在电离辐射中，使纳米粒载体可间断或持续发出特定波长的光，激活周边的光敏剂产生1O2与ROS，与电离辐射一起杀死肿瘤细胞[25-26]。应用这种新的模式可在实施PDT时不再需要额外的光源；电离辐射与PDT治疗的联合效应可降低辐射剂量，从根本上有效减少传统放疗的副作用；电离辐射穿透力强，解决了外部光源穿透力弱、诱发PDT效应差的弊端；纳米粒的发射光谱由尺寸决定，可改变纳米粒大小来调节发射波长；纳米粒因量子尺寸限域效应而具有高发量子效率，增强PDT效应；纳米粒表面可进行各种修饰，满足靶向及各种特殊要求[3]。

2.2 发生SLPDT的条件发光纳米粒（luminescence nanoparticles，LNP）作为激活PDT的光源应满足以下几个条件[3]：①纳米粒与光敏剂应比较容易络合；②纳米粒的发射光谱与光敏剂的吸收光谱必须有重叠或匹配；③纳米粒必须有持续时间长且强度高的发光；④纳米粒应无毒，具有水溶性和生物相容性；⑤纳米粒-光敏剂必须能传送到靶向肿瘤细胞或组织。

2.3 LNP分类LNP大多是由掺杂主体基质制备而来，最常见的掺杂元素是稀土元素。根据主体基质含有的元素不同可将LNP大致分为半导体、卤化物、半导体与卤化物联用及其他等4类。

2.3.1 半导体类半导体类LNP通常含ⅡB～VIA或ⅢA～VA等元素。TiO2在紫外光激活下能产生ROS，产生PDT效应，但紫外光穿透力太弱限制了TiO2-PDT的应用。Townley等[27]将Gd和其他稀土元素添加到TiO2中，然后再把混合物局部注射到肿瘤内，在X线激发下，产生的ROS能导致细胞的死亡和增加体内肿瘤放疗的效果。Abliz等[28]发现Gd2O2S∶Tb-光敏素（20 μg/mL）纳米粒在X线（120 kV）激发下能同时产生Ⅰ型与Ⅱ型PDT反应，显著杀死了人胶质瘤细胞。Rossi等[29]将设计的细胞相容性的SiC/ SiOx芯/壳纳米线结构与卟啉类光敏剂H2TPACPP共轭在一起，在2 Gy低剂量的X线暴露下，12 d后相比于对照组肺腺癌细胞集落降低了75%。半导体CdSe/ZnSe纳米粒与光卟啉络合后，也同样观察到了从X线到光敏剂的高效能量传递，与单独放疗相比，络合物能显著提高对细胞杀伤力[3]。Cooper等[30]概述了静电复合物CePO4∶Tb-若丹明与LaPO4∶Ce-香豆素440在暴露于X线后有相似作用。

2.3.2 卤化物类卤化物类LNP一般含F、Br等卤素，以F居多。Zou等[31]制备的LaF3∶Ce3+纳米粒能发射很强的绿色光（λmax=520 nm），与光敏剂PpIX一起被包裹在PLGA微球里。在X线（90 kV）照射下，能量从LaF3∶Ce3+纳米粒转移到PpIX上，产生1O2，导致前列腺癌PC3细胞发生氧化应激反应、线粒体损伤及DNA片段化。Cooper等[32]发现LNP能量转移主要是通过激活Ce3+“正常”位点（252 nm），继而以Ce3+“运动”位点为媒介传递到纳米粒表面光敏剂上而实现的。同样，LaF3∶Tb3+纳米粒、CaF∶Eu2+，Mn2+纳米粒[3]、BaFBr∶Eu2+，Mn2+纳米粒[33]与相应光敏剂结合后在电离辐射下也有着类似产生1O2、降低射线剂量的作用。

2.3.3 联用类联用类LNP是将半导体LNP与卤化物LNP 2种或几种联合在一起，制成复合型纳米粒。ZnO纳米粒具有很强的光激发能力，但闪烁发光能力弱，Sahi等[34]将CeF3纳米粒与ZnO纳米粒制

成复合纳米粒，能量由CeF3传递给ZnO，从而使ZnO的光激发能力增强30倍，X线激发的发光能力增强4倍。在电离辐射下，LiYF4/SiO2/ZnO∶Ce3+芯-壳结构中的LiYF4∶Ce3+纳米粒发出紫外荧光，使得ZnO纳米粒产生电子-空穴对[e（－）－h（＋）]，进而导致羟基的产量升高，此过程能减少PDT对O2的依赖，类似于Ⅰ型PDT反应[1]。

2.3.4 其他Homayoni等[35]用3-氨丙基三乙氧基硅烷（3-aminopropyl triethoxysilane，APTES）包被PpIX，核心PpIX分子中的羧酸与2个N原子被质子化，然后将叶酸通过化学键与质子化的PpIX进行结合，暴露于X线中。结果发现修饰过的PpIX产生的1O2增加，而PpIX本身并不产生1O2，且APTES包被能增加PpIX的稳定性、水溶性及细胞摄取率，还能降低其暗毒性。这提示修饰后的PpIX可与X线联合用于治疗深部肿瘤。Ma等[36]研发出一种铜-半胱胺的纳米粒，在X线直接作用下就可产生1O2，对人乳腺癌MCF-7细胞体外体内实验均表现出很好的杀伤效果。

3 小结

X线对DNA、蛋白质等生物大分子的损伤既有能量传递的直接作用，也有水的电离反应产生大量自由基的间接作用，其主要损伤发生在细胞核内[37]；光敏剂主要在细胞的线粒体、内质网、高尔基体及细胞膜等膜结构处聚集，造成膜损伤及激活相应的凋亡途径[38]，主要发生在细胞核外，故放疗与传统PDT联用可能是一种简单的加和作用。但PDT不仅能通过1O2造成光毒性，还能引起几种类型的DNA损伤[2]，这样两者联用亦可能出现协同效应。另外，两者联用效应可能与光敏剂性质、PDT照射强度、辐射剂量、细胞系及放疗与PDT间隔时间等多种因素有关，例如具有放射增敏作用的光敏剂更可能表现出协同效应，所以放疗与传统PDT结合就表现一种复杂、不确定的联用效应。但传统PDT仍未摆脱外部光源穿透力弱的缺点，而新型纳米粒载体光敏剂所诱发的SLPDT就能很好地克服上述劣势。SLPDT中电离辐射除了起到治疗肿瘤的作用外，还能代替PDT所需的光源激发光敏剂产生PDT效应。这不仅能降低射线剂量，而且对于深部肿瘤的治疗还可能会得到一个更好的效果[25-26]。尽管SLPDT在细胞与动物水平的研究都表现出较好的结果，但新型纳米粒载体光敏剂需多添加有稀土或重金属元素，其在动物或人体内的蓄积毒性，目前研究中较少发现。相信后续的研究会解决这一系列问题，为SLPDT在临床上的应用奠定坚实的基础。

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（收稿2015-12-17）

Progress in combination of radiotherapy with photodynamic therapy for cancer treatment

CAO Jinfa1,2,LIU Hong1,XIONG Kangping1.
1 Department of Pharmacy,Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Region,Wuhan 430070,China;2 College of Pharmacy,Hubei University of Chinese Medicine

Radiotherapy combined with photodynamic therapy（PDT）has received increasing attention in the treatment of tumors.According to the research progresses in the cellular level,animal level,and clinical application, radiotherapy combined with traditional PDT can improve treatment effect,and reduce radiation dose and adverse reactions. Especially in recent years,self-lighting photodynamic therapy（SLPDT）,which no longer needs additional light source, combining with radiation therapy can reduce radiation dose,and can also effectively solve the drawbacks about weak penetration of external light and poor induced effect of PDT.SLPDT is more advantageous than simple combination of radiotherapy and traditional PDT,and currently is a research hotspot.We reviewed combination of radiotherapy with photodynamic therapy for cancer treatment.

Radiotherapy;Photodynamic therapy;Self-lighting photodynamic therapy;Nanoparticle

10.19300/j.2016.Z4048

R73；R45

A

1广州军区武汉总医院药剂科，武汉430070；2湖北中医药大学药学院

刘宏，E-mail：honguil@163.com

*审校者