动态增强MR成像在前列腺癌中的应用进展

王洁琼 王 青 徐兴华 张玉梅 何敬振

动态增强MR成像在前列腺癌中的应用进展

王洁琼 王 青*徐兴华 张玉梅 何敬振

新生血管生成是前列腺癌发生、发展及转移的重要因素之一，动态增强MRI（DCE-MRI）通过采集对比剂注入前、中、后的组织影像信息，可获得时间-信号强度曲线、半定量及定量灌注参数，反映肿瘤组织的微循环及血流灌注变化，以实现对前列腺癌的定量分析。就DCE-MRI在前列腺癌定性诊断、半定量及定量分析、分期诊断及疗效评估方面的价值及研究进展予以综述。

前列腺癌；动态增强磁共振成像；药动学；灌注

Int J Med Radiol，2016，39（6）：657-660

前列腺癌严重威胁男性健康。MRI因其软组织分辨力优于超声和CT，成为目前诊断前列腺癌的主要影像检查技术。解剖学上前列腺分为前纤维肌肉基质、移行区、外周区和中央区，75%的前列腺癌发生于外周区[1]。MRI T1WI序列不能分辨正常前列腺各区，并且肿瘤或炎症时均显示为等信号，敏感性较低。正常前列腺外周区在T2WI上呈均匀高信号，而肿瘤组织多呈低信号，敏感性较高；但是由于钙化、瘢痕、炎症及增生均可以表现为T2WI低信号，故T2WI序列特异性差。近年来随着MR技术的发展，功能MRI中的扩散加权成像（DWI）、MR波谱（MRS）成像、灌注加权成像（PWI）及动态增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）等技术被逐渐应用于前列腺癌的诊断及分期。其中，DCEMRI技术因可以量化反映肿瘤组织的血流动力学特点，在前列腺癌的诊断、分期及疗效监测中的作用逐步引起重视，从最早的定性诊断逐渐发展到半定量分析及目前的定量分析。本文对DCE-MRI基本原理及其在前列腺癌诊断、分期及疗效评估等方面的研究进展进行综述，以提高对DCE-MRI诊断前列腺癌作用的认识。

1 DCE-MRI原理及技术

已有研究表明新生血管在肿瘤的发生、进展及转移过程中起主导作用[2-3]。肿瘤新生血管基底膜不完整，血管壁通透性增加；虽然其他性质的病变如炎症、良性增生也伴有新生血管生成，但其结构与正常血管类似，血管壁通透性改变不明显。DCEMRI技术基于不同性质的病变其微血管特性不同，利用对比剂到达正常组织、不同性质病变组织的时间及浓度差异，形成不同的强化方式，可用以评估

不同组织的血流灌注状态，以达到病变诊断及鉴别诊断的目的。

3.0 T MR技术的不断进展，使其空间分辨率和时间分辨率显著提高，为DCE-MRI提供了技术支持。DCE-MRI使用的对比剂主要是钆喷酸葡胺（Gd-DTPA），含有多个不成对电子，与质子形成偶极子，当其通过组织时，引起局部磁场不均匀，从而缩短组织T1或T2值。DCE-MRI利用的是对比剂缩短T1效应。

DCE-MRI采用快速T1WI序列对病变区进行多期重复扫描，测量组织在对比剂注入前、中、后的T1信号强度随时间的变化。对比剂经肘前静脉高压团注后由血管快速进入组织内，组织强化达高峰后再降低，到某一时间点达到短暂的平衡期后，随着对比剂排泄，组织内信号强度随之减低[4]。DCE-MRI快速、多期、重复采集对比剂注入前、中、后整个组织灌注过程的图像数据，通过专用软件进行定性、半定量及定量分析，获取反映组织灌注及血管通透性的信息，达到诊断及鉴别诊断的目的。

2 DCE-MRI在前列腺癌诊断中的应用

2.1 定性诊断应用DCE-MRI得出信号强度-时间曲线（signal intensity-time curve，SI-T曲线），根据曲线的形态区分前列腺病变的良恶性。通常将SI-T曲线分为3种类型：Ⅰ型，缓慢上升型（流入型）；Ⅱ型，速升平台型；Ⅲ型，速升速降型（流出型）。Ⅰ型提示良性病变；Ⅱ型为可疑恶性；Ⅲ型提示恶性。其中，Ⅱ型既可见于前列腺增生也可见于前列腺癌。Rouviere等[6]报道中央区前列腺癌与中央区增生结节强化方式有较大重叠，定性诊断率不高；而外周区前列腺癌与外周区正常组织的强化方式很少重叠，易于定性诊断。定性分析方法的优点在于直观明了，缺点在于Ⅱ型曲线不易定性，扫描参数会影响曲线的形态，并且曲线不能提供肿瘤组织异常灌注的客观指标。

2.2 半定量分析DCE-MRI半定量分析的特点是通过SI-T曲线得出量化参数，以反映组织血供及灌注特点。量化参数包括[7]：①开始强化时间；②达峰时间（time to peak,TTP）；③峰值强度（maximum signal intensity,SImax）；④强化率（R）；⑤流入率；⑥流出率（廓清率）。其中，最常用的3个参数为：TTP、SImax及R；TTP与R主要反映组织血供流入的速度，而SImax主要反映的是组织血供量。因此，SI-T曲线的量化参数可用以评估肿瘤的血管生成情况。

前列腺癌及增生均可表现为明显的早期强化[8]。但由于肿瘤组织的新生血管不成熟，血管内皮及基底膜不完整，血管壁通透性增加，故前列腺癌在DCE-MRI表现为开始强化时间、TTP提前，SImax、R增加，且达峰后迅速廓清，呈快进快出的特点[9-10]。虽然前列腺增生结节也可以早期强化，但在达到峰值后呈持续强化和进一步增高的趋势。不同的强化方式可用来鉴别前列腺癌与良性增生。

Isebaert等[11]认为前列腺癌的MRI半定量分析参数与前列腺良性病变有显著差异，尽管肿瘤组织与良性病变参数间存在较大重叠。Carlani等[12]研究发现肿瘤组织较正常组织早期强化，且TTP短，SImax与流入率明显高于正常组织；并指出流入率是鉴别诊断病变组织与正常组织的最佳参数，这与Kim等[13]研究结果一致。尽管各研究对诊断前列腺癌的最佳SI-T参数的结果不一，但研究者们一致认为SI-T曲线参数对鉴别前列腺良恶性病变有诊断价值，并且有文献[11,13]报道DCE-MRI半定量分析甚至优于定量分析。

2.3 定量分析DCE-MRI定量分析以肿瘤组织微血管密度及组织血管通透性改变为基础评价肿瘤的生理特性。定量分析方法复杂，生理参数需要动脉输入函数（arterial input function，AIF）拟合模型和增强前T1信号强度[14]，对SI-T曲线进行数学分析运算，得到一系列定量分析参数。2012年，北美放射学会DCE-MRI技术委员会的定量影像生物标志联盟（Quantitative Imaging Biomarkers Alliance）规定统一使用Tofts模型作为药动学模型[15]，以利于对不同病人、不同研究中心的研究数据进行统计学对比分析。

Tofts模型是一个开放的药动学双室模型，该模型把血浆作为中心室，将血管外细胞外间隙作为周边室，假设对比剂进入中心室符合零级动力学特征，从中心室的消除符合一级动力学特征，对比剂依靠浓度梯度在两室间双向流通[16]。Tofts模型提出了3个主要定量参数，分别为Ktrans、ve和kep。Ktrans（min-1）为血浆与血管外细胞外间隙（extravascular extracellular space，EES）间的容量转运常数，反映组织中血管渗透性的高低，Ktrans值越高，血管渗透性越高，提示血管内皮细胞越不完整。ve代表每单位体积组织中EES的容积分数，取值在0～1之间，反映组织坏死程度，ve值越大，提示组织坏死程度越高[17]。kep（min-1）为EES与血浆间速率常数，是上述两个参数的比值，即kep=Ktrans/ve。

有部分研究者[18-21]认为前列腺癌区的Ktrans、kep值高于正常或增生的前列腺外周区及中央区，且有显著差异。对于参数ve的意义，研究者们的观点不尽相同，有研究者[18,21]认为前列腺癌区与增生区ve值差异无统计学意义，而Cornud等[22]研究认为癌灶ve值显著高于增生组织。前列腺外周区癌灶的Ktrans和kep值显著高于非癌组织是目前诸多研究者较为一致的观点，但是对于中央区前列腺癌，有研究者[23]认为癌灶与非癌区的Ktrans与kep值虽有差异，但存在交叉。

3 DCE-MRI定量、半定量分析参数与Gleason评分及免疫组化的相关分析

前列腺癌与其他部位恶性肿瘤一样，其生长及转移过程都依赖于瘤内及瘤周新生血管的生成。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是目前发现的作用较强的血管源性生长因子。VEGF可以促进内皮细胞增殖、诱导新生血管生成、增加血管通透性及维持肿瘤的继续生长[24]。目前，评价前列腺癌微血管生成的定量分析绝大多数采用组织切片的免疫组化测定。免疫组化观察指标主要是VEGF的表达和微血管密度（microvessel density，MVD）的计数。VEGF的表达影响着肿瘤的MVD，MVD被认为是评估肿瘤血管生成的一个重要参考指标，且与肿瘤的分期、组织学分级及肿瘤转移关系密切[25-26]。

有研究表明，前列腺癌组织中VEGF的表达水平及MVD与SI-T曲线的TTP呈负相关，而与R及SImax呈正相关[8,27]。Mucci等[28]认为前列腺癌组织MVD与Gleason评分呈正相关，可以用来预测肿瘤的侵袭性。部分研究结果显示动态增强定量分析参数Ktrans值与Gleason评分无明显相关性[29-30]。

4 DCE-MRI在前列腺癌临床分期中的应用

前列腺癌分期决定治疗方案的选择和病人预后。目前使用最广泛的是Jewett-Whitmore-Prout分期系统：A期，前列腺增生手术标本中偶然发现的小病灶，多数分化良好；B期，肿瘤局限在前列腺包膜以内；C期，肿瘤穿破包膜并侵犯邻近器官，如膀胱颈等；D期，有盆腔局部淋巴结转移或远处转移灶[31]。B期以下可首选根治性前列腺切除术，C期以上只适合非手术治疗，因此准确判断肿瘤分期具有重要意义。DCE-MRI显示癌组织早期明显强化，较周围非癌组织强化明显，显示更加清晰，因而更易确定前列腺癌包膜外侵犯情况。包膜外侵犯主要表现为：包膜破坏；血管神经束的不对称；前列腺精囊角消失闭塞；膀胱侵犯；肿块向周围脂肪层膨出等。Hara等[10]研究发现DCE-MRI对前列腺癌早期分期诊断的敏感性和特异性比较高。Bloch等[32]认为DCEMRI联合应用T2WI对判断前列腺包膜是否破坏及其分期的准确性高于单独应用T2WI，敏感度及特异度分别为86%、95%。

5 DCE-MRI对前列腺癌治疗效果的评估

实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）常被用来评价肿瘤疗效，但该标准主要基于影像检查肿瘤体积的改变，而肿瘤组织内部生物活性改变要早于体积的变化，所以仅仅依靠肿瘤大小的变化不能客观评价治疗效果。DCE-MRI可通过定量和半定量灌注参数无创性地反映微循环的变化，评估血管生成，逐渐被用于肿瘤的疗效评估。Alonzi等[33]认为因Ktrans值主要反映肿瘤微血管密度及血管渗透性，所以雄激素剥夺治疗后癌灶Ktrans值减小可以提示肿瘤组织内微血管密度的下降，研究发现前列腺癌病人雄激素剥夺治疗1个月后，肿瘤的血容量减少了83%、血流量减少了79%，3个月后68%病人Ktrans值发生显著改变，提示DCE-MRI可作为前列腺癌内分泌治疗后疗效监测的有效方法。

6 DCE-MRI在前列腺癌诊断中的局限性

虽然DCE-MRI应用于前列腺癌诊断的半定量与定量分析是目前的研究热点，但尚无公认且可靠的诊断标准，尤其是定量分析，还需进一步研究来证实其临床应用价值。目前国际上DCE-MRI扫描技术及药动学模型选择缺乏统一标准，此外DCEMRI影像特征在前列腺癌和前列腺增生有重叠，前列腺增生的血管生成导致前列腺癌与前列腺增生之间的生理参数也有交叉重叠，因此将DCE-MRI与其他功能MRI技术（DWI、MRS）结合进行多参数MR扫描，不同序列间的最佳组合方式一直是许多研究者关注的热点。

7 小结

DCE-MRI可以显示前列腺癌的大小、位置、范围，评价肿瘤分期，半定量或定量分析肿瘤的微血管特性，评价肿瘤的恶性程度及肿瘤Gleason分级，为临床选择合适的治疗方案提供依据，还可用于疗效评估，具有较高的临床价值。随着MRI设备及软件技术的不断发展，DCE-MRI定量分析技术有望发挥更重要的作用。

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（收稿2016－01－18）

Progress in application of dynamic contrast-enhanced MRI in diagnosing prostate cancer

WANG Jieqiong,WANG Qing,XU Xinghua,ZHANG Yumei,HE Jingzhen.
Department of Radiology,Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012,China

Angiogenesis plays an important role in the growth,progression and metastasis of prostate cancer.Dynamic contrast-enhanced MRI(DCE-MRI)can be used to plot the time signal intensity curve and calculates the semi-quantitative and quantitative perfusion parameters by gathering graphic information pre-,during-and after-contrast agent injection, reflecting the microcirculatory and hemodynamic changes of tumor tissue,thus can be used to quantatively analysize prostate cancer.This paper describes research progress of DCE-MRI in qualitative diagnosis,semi-quantitative and quantitative analysis,staging,and therapeutic efficacy in prostate cancer.

Prostate cancer;Dynamic contrast-enhanced-MRI;Pharmacokinetics;Perfusion

10.19300/j.2016.Z4202

R737.25；R445.2

A

山东大学齐鲁医院放射科，济南250012

王青，E-mail：wangqing663@163.com

*审校者

山东省科技发展计划项目（2013GGE27063）；山东省青年自然科学基金（ZR2015HQ017）