幽门螺杆菌感染与消化系统肿瘤相关性的研究现状

卿　莹　吴　栋　王　敏



幽门螺杆菌感染与消化系统肿瘤相关性的研究现状

卿莹吴栋王敏

250012 济南，山东大学齐鲁医院老年消化科(卿莹，王敏)，普外科(吴栋)

摘要：幽门螺杆菌(Hp)已被世界卫生组织国际癌症研究机构列为胃癌的第一类致癌原。近年来，不断有研究表明Hp感染不仅是胃癌的主要致病因素，而且也与多种其他部位肿瘤有关，特别是Hp感染与结直肠、肝胆、胰腺等消化系统肿瘤的关系已成为当下研究的热点和焦点。其中，以Hp感染与结直肠肿瘤的相关性受到最多的关注。此文就Hp感染与消化系统肿瘤相关性的研究现状作一综述，以Hp感染与结直肠肿瘤的相关性为阐述重点，为进一步探索肿瘤的病因及治疗方法提供参考。

关键词：幽门螺杆菌；胃癌；结直肠肿瘤；肝胆肿瘤；胰腺肿瘤

1982年，澳大利亚学者Marshall和Warren首次报道在人类胃溃疡患者的黏膜中成功分离、培养了幽门螺杆菌(Hp)。之后不断有研究证实Hp感染与萎缩性胃炎、胃十二指肠溃疡等疾病密切相关，特别是其对胃癌的发生、发展有确切的促进作用。近年来，不断有证据表明Hp感染不仅是胃癌的主要致病因素，而且与多种其他部位肿瘤有关，其与结直肠、肝胆、胰腺等部位恶性肿瘤的发生、发展可能存在联系，本文就相关领域的研究现状作一综述。

1Hp感染与胃部肿瘤

Hp被世界卫生组织下属的国际癌症研究机构(IARC)列为胃癌的第一类致癌原[1]，是引起散发性胃癌(包括肠型胃癌和弥漫型胃癌)的主要危险因素[2-3]。Hp可以引起慢性活动性胃炎，并通过Correa级联反应，即正常黏膜—慢性非萎缩性胃炎—慢性萎缩性胃炎—肠化生—不典型增生—肠型胃癌的过程，导致约50%的胃癌发生[4]。目前有关Hp与胃癌相关性的研究多数集中在根除Hp是否能够预防胃癌发生、影响Hp致胃癌的相关因素及Hp的致癌机制等方面。本文对根除Hp是否能够预防胃癌的研究现状作一综述。

Ma等[5]在山东省的一项15年随访研究显示，在接受清除Hp治疗的试验组中，胃癌的发病率为3.0%，而在接受安慰剂治疗的对照组中，胃癌发病率为4.6%(OR=0.61，95%CI：0.38～0.96，P=0.032)，提示根除Hp治疗能够预防胃癌发生，使其发病率下降。Kodama等[6]的一项平均随访时间为8.6年的研究指出，根除Hp治疗能够逆转萎缩性胃炎及肠化生等癌前病变。最近一项关于根除Hp对胃癌发病率影响的Meta分析亦提示，根除Hp可以降低胃癌的发病率，但此结果仍需高质量大样本的RCT研究进一步证实[7]。然而，Roesler等[3]提出在慢性萎缩性胃炎进展为胃癌的过程中，可能存在一个转折点，在此转折点之后进行根除Hp治疗对预防胃癌的发生并没有帮助。Chen等[8]进行的Meta分析进一步提示肠化生可能就是该转折点，其分析结果显示仅有慢性非萎缩性胃炎或慢性萎缩性胃炎的患者接受根除Hp治疗后，发生胃癌的风险显著降低(合并RR=0.25，95%CI：0.08～0.81)，而已发生肠化生或不典型增生的患者接受根除Hp治疗后发生胃癌的风险与对照组相比较差异无统计学意义。因此，目前对于根除Hp治疗是否能够预防胃癌的发生甚至扭转癌前病变，以及何时是进行根除Hp治疗的最佳时机，尚存在不少争议。

2Hp感染与结直肠肿瘤

Hp感染与结直肠息肉、结直肠癌之间的相关性在近年来逐渐成为研究热点。Hp与结直肠肿瘤的相关性在1997年由Meucci等[9]首次报道，该研究发现患有结肠肿瘤性病变，特别是结肠腺瘤的患者中Hp感染率较高，但研究并未证实这种关联有何种因果关系。其后对于Hp感染与结直肠肿瘤间关系的研究亦有多次报道，但结果差异较大。多数研究支持Hp感染是结直肠肿瘤性病变(包括结直肠腺瘤及结直肠癌)的一个危险因素[10-15]，但这种相关性是否为因果关系，Hp具体通过何种机制促进结肠肿瘤的发生，这些研究并未给出答案。Sonnenberg等[13]认为结肠肿瘤除与Hp相关性胃炎有关外，还与Hp相关的其他胃部病理改变(如胃黏膜肠上皮化生、胃腺瘤、胃淋巴瘤、胃腺癌等)有关。也有部分研究认为Hp感染并非是结直肠腺癌的重要危险因素[16-18]。各研究结果间的差异可能与多数研究样本量较小、对照组的选择标准不同(对混杂因素考虑不足)以及采用的检测方法不同有关，以上研究中被采用较多的检测方法为血清检测抗Hp抗体。

近年来有国内外学者对涉及Hp感染与结直肠息肉、结直肠癌关系的研究进行了相关的Meta分析[14, 19-21]，均证实Hp感染与结直肠肿瘤的发生存在相关性，Hp感染可能是结直肠肿瘤的一个危险因素，但依然未能表明两者之间有何因果关系。

对于Hp可能通过何种机制促进结直肠肿瘤的发生，目前主要有两种观点：(1)Hp可致高胃泌素血症，而胃泌素对结直肠黏膜有营养作用，并能刺激肿瘤生长，故Hp通过升高血浆胃泌素水平，刺激结直肠腺瘤性息肉生长并导致结直肠癌形成[22]；(2)Hp自身直接作用于结直肠黏膜，改变了消化道的正常菌群，从而产生致癌作用。目前有关前者的研究较多，已有多个研究结果支持高胃泌素血症能够促进结直肠肿瘤的发生[23-24]。有关Hp感染如何引起血浆胃泌素水平升高，有以下几种可能的机制：(1)Hp尿素酶及其产物的作用，即Hp的尿素酶可以将尿素分解为氨，从而引起胃窦部黏液的pH增高，而pH增高进一步刺激胃窦部的G细胞，使其分泌大量胃泌素；(2)Hp感染可致D细胞数目下降，并能够抑制其分泌生长抑素，从而引起生长抑素水平下降，调节胃泌素分泌的旁分泌抑制作用降低，引起胃泌素水平升高；(3)Hp产生的氨可以损伤胃黏膜屏障，导致氢离子反弥散增加，胃窦部pH进一步增高，炎性反应加重，D细胞进一步受损，分泌生长抑素减少，最终引起G细胞失控。胃泌素目前被认为是一类自分泌生长因子，可通过自分泌、旁分泌及神经内分泌方式发挥作用。胃泌素可能通过与胃泌素/胆囊收缩素2受体(CCK-2R)作用，促进肠黏膜细胞的DNA合成和细胞增殖分化，同时通过激活丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)、调节Bcl-2和Bax的表达，并诱导肿瘤抑制基因p53突变等机制，抑制肿瘤细胞凋亡，从而在结直肠息肉癌变过程中起重要作用[25]。此外，胃泌素可能与表皮生长因子受体(EGFR)协同作用而诱导环氧合酶-2(COX-2)持续过表达。COX-2则可通过促进肿瘤细胞增殖并抑制其凋亡、诱导促血管生成因子表达而抑制血管内皮细胞凋亡及激活基质金属蛋白酶等机制，促进肿瘤血管形成。因此，胃泌素是一种潜在的COX-2表达刺激物，可能升高发生激素依赖性结直肠癌的风险。然而，Selgrad等[10]的研究结果却显示虽然结直肠肿瘤的发生与Hp感染相关，但却与高胃泌素血症无关。因此，尽管Hp可能导致结直肠肿瘤的机制目前以胃泌素学说为主导，但仍缺乏十分可靠的证据，有待进一步研究的验证。

对于Hp直接作用于结直肠黏膜的机制，目前认为是定植于结直肠的Hp由于慢性持续感染刺激免疫应答，引起局部慢性炎性反应，改变了肠道微生态，导致肠道正常菌群改变，从而产生致癌作用。然而多位学者对此观点提出质疑，如Selgrad等[10]认为Hp高度适应胃内环境，故不太可能定植于结直肠并直接作用于其黏膜。但Jones等[26]应用免疫组织化学染色方法在结直肠肿瘤(包括管状腺瘤、管状绒毛混合腺瘤及腺癌)中观察到了球形的Hp，且与对照组相比差异有统计学意义。此后张雪梅等[25]进行了类似的研究，也得到了相似的结果。定植于结直肠的Hp呈球形，这可能是因为结直肠内的环境不利于Hp的生长繁殖，故其转变为球形休眠体；亦可能是由于Hp表面形成了多种抗原物质，提示人结直肠癌组织中存在螺杆菌感染[25]。因此Hp是否能够定植于结直肠并通过直接作用于结直肠黏膜而促进肿瘤的发生，仍需进一步研究来证实。

此外，Heimesaat等[27]报道，蒙古沙鼠被野生型Hp长期感染可引起未发生炎性反应的远端胃肠道(结直肠)发生菌群改变，而近端有炎性反应的胃肠道(如小肠)的菌群改变却并不明显，推测Hp的这种作用与其引起的胃酸过少及高胃泌素血症有关。而Keenan等[28]提出结直肠中的产肠毒素的脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)与Hp有诸多相似之处，并推测其在结直肠癌发生中的作用类似Hp在胃癌发生中的作用，可能是结直肠癌被忽视的一个危险因素。据此猜想，Hp可能通过某种机制(如升高血浆胃泌素水平)而使结直肠的菌群发生改变，使产肠毒素的脆弱拟杆菌成为优势菌，而其进一步通过与Hp相似的机制引起结直肠慢性持续性低度炎性反应，促进结直肠癌的发生。

3Hp感染与肝胆肿瘤

肝炎病毒的感染(如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或混合感染)是原发性肝细胞癌的主要危险因素之一。Ward等[29]通过动物实验研究，发现了一种新的螺杆菌属细菌——肝螺杆菌。肝螺杆菌的感染可造成实验小鼠的慢性活动性肝炎，进而出现肿瘤的易感。这一细菌的发现使人们认识到肝细胞癌的发病机制除了传统的“病毒—肝炎—肝细胞癌”机制外，还可能存在另一种“细菌—肝炎—肝细胞癌”机制。近年来，肝螺杆菌在人类肝细胞引起的炎性反应也得到了证实[30]，提示螺杆菌属细菌感染与慢性肝炎、肝细胞癌的发生存在相关性。国内外的多项研究表明，肝螺杆菌的16S rRNA与Hp有很高的同源性，人类肝细胞癌组织中Hp16S rRNA基因阳性率为55%～72%[31]；Hp感染实验小鼠，不仅可诱发MALT淋巴瘤，亦有诱发肝细胞癌的报道[32]；Hp感染流行率与肝细胞癌的病死率呈正相关[33]；另外，Hp感染还可能通过增加Transgelin及Integrin α2的表达来促进肝细胞癌的侵袭和转移[34]。然而，Hp感染与肝细胞癌的发生、转归仍是当今研究的热点与难点，其确切机制及意义有待进一步阐明。

胆管癌包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌和壶腹癌，是一种较罕见的消化系统恶性肿瘤，其预后很差。胆管癌的发生是一个多因素参与的病理生理过程，其危险因素包括胆石症、慢性胆囊炎、原发性硬化性胆管炎、肝寄生虫病、肥胖等[35]。近年来的多项研究证实螺杆菌属细菌(包括Hp、胆汁螺杆菌、肝螺杆菌等)感染胆道系统引起的局部慢性炎性反应和结石形成，可增加胆管癌的发病风险[36-37]，其机制可能与慢性炎性反应的长期刺激及细胞信号转导通路受到干扰等有关。然而，目前的相关研究仍较少，还需进行更准确、深入的、大样本的临床研究。

4Hp感染与胰腺肿瘤

胰腺癌是一种预后较差的恶性肿瘤，具有早期诊断率低、切除率低、病死率高的特点，其发病率呈逐年升高趋势。一般认为，胰腺癌的发生发展与多种因素相关，如吸烟、高脂低纤维素饮食、糖尿病、慢性胰腺炎、遗传等[38]，但仍有一部分胰腺癌的病因尚不明确。目前Hp感染与胰腺疾病的关系及原理存在较多争议，如Hp感染对胰腺生理功能的影响，Hp感染与急慢性胰腺炎的关联，以及Hp感染是否导致胰腺癌的发生。Maisonneuve等[38]综合分析了117项关于胰腺癌危险因素的Meta分析或集中报道，指出吸烟和Hp感染是胰腺癌的主要危险因素，两者的估计人群归因危险度百分比(PAF)分别为11%～32%和4%～25%。然而，Wang等[39]的Meta分析结果却表明，在西方国家中Hp感染与胰腺癌的发生无显著相关性，而在东方国家中甚至与胰腺癌发病风险降低有关。由于胰腺癌的预后不良，因此探讨Hp感染在胰腺癌发病中发挥的作用，对于阐明是否可以通过根除Hp预防胰腺癌的发生有着重要的临床意义。

综上所述，虽然发现Hp至今已有30余年，但先前的研究重点主要集中于Hp感染在慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌等相关疾病中所起的作用[40]，对Hp感染与胃十二指肠疾病以外其他疾病的联系还缺乏深入的探索。近年来关于Hp感染与结直肠癌、肝细胞癌、胆管癌及胰腺癌等恶性肿瘤发生、发展的研究正开始起步，特别是Hp感染与结直肠癌的相关性值得深入探讨，有待设计良好的临床大样本RCT研究进一步证实。

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(本文编辑：周骏)

基金项目：国家自然科学基金(81372681)

通信作者：王敏，Email: doctorminmin@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.03.011

(收稿日期：2015-11-11)