影响早期妊娠药物流产结局相关因素的临床研究进展

杨毕康，侯淑萍

影响早期妊娠药物流产结局相关因素的临床研究进展

杨毕康，侯淑萍△

米非司酮配伍米索前列醇因其高效性、安全性以及可接受性而广泛应用于终止早期妊娠，但其临床结局中仍会出现不全流产和继续妊娠。研究发现多种因素会对药物终止早期妊娠的结局产生影响，如单用米索前列醇，米非司酮或米索前列醇给药剂量不足，米非司酮与米索前列醇序贯用药间隔时间过短，米索前列醇口服给药，妊娠时间增加或孕囊直径过大，既往生育史产次增加，既往剖宫产史，子宫前屈位或后屈位以及人为因素不恰当的干预等都将影响药物终止早期妊娠的效果，降低完全流产率。对影响药物流产结局的相关影响因素具体机制的探索，有助于临床上更加合理安全有效地用药，进一步提高药物流产的有效性和安全性。

米非司酮；米索前列醇；妊娠初期；流产，人工

【Abstract】Mifepristone combined with misoprostol has been widely applied in medical abortion for terminating first trimester pregnancy due to its effectiveness，safety and acceptability.However，there are some unfavourable problems，such as incomplete abortion and ongoing pregnancy.Several factors have been found to be related to the clinical outcomes ofmedical abortion，such as singlemisoprostol，the insufficient dose ofmifepristone ormisoprostol，the short interval time of twomedicines，oral administration ofmisoprostol，the increased pregnancy time，the oversized pregnancy sac diameter，themultiple parous history，the history of cesarean section，the uterine anteflexion or retroflexion and the inappropriate intervention.Those factors related to the outcomes of medical abortion，as well as the mechanism，are discussed in this review，which is helpful for the clinic to improve the effectiveness and safety ofmedical abortion.

【Keyw ords】Mifepristone；Misoprostol；Pregnancy trimester，first；Abortion，induced

（JInt Reprod Health/Fam Plan，2016，35：433-436）

米非司酮（mifepristone）作为一种孕激素受体拮抗剂，临床广泛应用于终止早期妊娠、中期妊娠，紧急避孕，异位妊娠以及子宫肌瘤和子宫腺肌病等治疗。在终止早期妊娠方面，米非司酮配伍米索前列醇的不同给药方案的完全流产率为85%～98%［1］。然而，仍有不全流产、继续妊娠以及流产后较长时间出血的发生，需采用手术清宫或负压吸宫术终止妊娠。因此，提高药物终止早期妊娠的完全流产率，减少手术干预和其他不良反应对药物流产女性造成的伤害，是目前临床研究的主要方向。临床研究发现，影响药物终止早期妊娠结局的因素主要包括米索前列醇剂量、米非司酮与米索前列醇给药间隔以及米索前列醇给药途径，妊娠时间（孕周），生育史及既往分娩史，子宫位置以及其他相关因素。现对上述相关影响因素进行综述。

1　米非司酮和米索前列醇的应用方法

1.1米非司酮和米索前列醇的药物剂量2012年世界卫生组织（WHO）［2］推介药物终止早期妊娠标准给药方案为口服200mg米非司酮配伍36～48 h后0.8 mg米索前列醇阴道给药。国内给药方案为150～200 mg米非司酮配伍36～48 h后0.6mg米索前列醇口服。最近有研究报道，孕龄＜35 d的早期妊娠，口服≤150mg米非司酮配伍0.2mg米索前列醇终止妊娠，完全流产率在98%左右，且流产后阴道出血较常规用药方案显著减少［3］。Kulier等［4］回顾性分析显示，将米非司酮口服剂量从200mg增加到600mg，不会对药物终止早期妊娠的完全流产率产生明显影响（RR=1.07，95%CI：0.87～1.32）。其原因可能与口服米非司酮＞200mg时，血药浓度与药物剂量的增加不呈线性关系有关。

目前大量研究主要集中于米索前列醇的应用。米索前列醇是人工合成前列腺素E（PGE）类似物［5］，具有兴奋子宫平滑肌，增加子宫收缩和宫内压的作用，与米非司酮配伍使用可有效增强妊娠子宫自发收缩的频率和幅度。研究显示米索前列醇应用于药物流产，与＜0.8mg比较，0.8mg所致完全流产率最高，继续妊娠或不全流产率最低。米索前列醇的临床效力与剂量呈线性相关，但使用高剂量的米索前列醇常伴随着较高的并发症（如腹痛等）发生率［6］。因此，提高流产率的同时能否降低不良反应发生率是今后临床研究的新方向。

1.2米非司酮配伍米索前列醇或单用米索前列醇米非司酮不仅能直接作用于绒毛、蜕膜组织使其发生凋亡坏死，还能增强子宫内膜对前列腺素的反应性，所以联合应用米索前列醇和米非司酮比单用米索前列醇终止早期妊娠更为有效。2011年Ngoc等［7］通过随机对照研究发现，单用口服0.8mg米索前列醇与0.8mg米索前列醇配伍200mg米非司酮终止早期妊娠比较，完全流产率分别为76.2%和96.5%（RR=0.79，95%CI：0.73～0.86），不全流产率分别为16.6%和1.5%（RR=1.62，95%CI：0.68～3.90），而两者的不良反应几乎相同，进一步证实米索前列醇联合米非司酮在终止早孕方面的独特优势。

1.3米非司酮配伍米索前列醇序贯用药的间隔时间WHO推荐和目前国内使用的米非司酮配伍米索前列醇终止早期妊娠的用药方案，两药间隔为36～48 h。然而有研究发现，当米非司酮与米索前列醇的用药间隔为0～72 h时，早期妊娠药物完全流产率并未改变［8］。但是，Chen等［9］的研究显示，米非司酮与米索前列醇的用药间隔为24～48 h与间隔为＜24 h相比，完全流产率明显升高（94.2%vs.96.8%，P＜0.001）。同样，Tendler等［10］对两药不同给药间隔终止早期妊娠的研究发现，2 h与48 h给药间隔比较，2 h间隔组的不全流产率高于48 h给药间隔组（26%vs. 10%，P=0.031）。因此，可以初步推测24～72 h为相对安全有效的用药间隔。

1.4米索前列醇的给药途径米索前列醇给药途径主要有口服、舌下含服、口腔颊黏膜含服、阴道以及肛内。舌下用药产生的宫内压高于口服给药，与阴道给药相比无差异。舌下给药增强子宫张力的作用比阴道给药快，但由于药物代谢快，所以舌下用药的有效率略低于阴道用药［11］。与口服给药相比，阴道给药所致的药效时间长，其完全流产率高于口服用药，且不良反应少［12］。米索前列醇口服较阴道给药失败率高（RR=3.00，95%CI：1.44～6.24），同时伴有更频繁的不良反应（如恶心、呕吐）。颊黏膜含服与阴道给药相比完全流产率相似，然而颊黏膜含服给药恶心、呕吐和腹痛等不良反应明显高于阴道给药（R R= 2.93，95%CI：1.69～5.06）［13］，药物流产后出血量以及出血持续时间并无明显差异。但在临床应用时，因阴道给药不方便，而舌下颊黏膜给药不良反应严重，所以口服给药对于大多数妇女可接受性更高。

2　妊娠时间（孕周）

大量研究认为随着孕周的增加，药物流产的不全流产率和失败率也增加。Sanhueza Smith等［14］研究发现，与孕周≤8周相比，孕周＞8周的完全流产率明显下降（94.9%vs.90.5%，P=0.01），持续妊娠率明显升高（0.6%vs.3.4%，P＜0.01）。药物流产前根据超声检查确定孕周，谭艳丽等［15］发现孕囊平均直径＜8mm或＞21mm的完全流产率不足60%，而孕囊直径为9～20mm的完全流产率最高（超过85.8%）。孕囊直径＜8mm完全流产率低的原因可能是妊娠初期孕酮受体与米非司酮结合能力低；妊娠时间短，子宫平滑肌对米索前列醇收缩敏感性低；孕囊过小排出易被忽视，误诊为不全流产。随着妊娠时间的延长，绒毛、蜕膜等组织增多，孕激素受体增加，米非司酮拮抗能力会出现下降，常规给药方式的药物浓度不足以对孕激素进行有效的拮抗，从而导致药物流产失败率升高［16］。

3　生育史以及既往分娩方式

3.1生育史许多研究认为产次可能会对药物终止早期妊娠造成影响。年轻未生育女性的子宫内膜能更有效地接受前列腺素产生更强的宫缩。Lefebvre等［17］对妊娠≤49 d的妇女使用米非司酮配伍米索前列醇终止早孕的完全流产率为97.1%，未产妇与经产妇比较，失败率分别为1.4%和4.3%（P＜0.000 2）。当妊娠次数在4次以上时，其失败率是未产妇的6倍左右。有学者认为产次增加会导致蜕膜中侵入的滋养细胞增多，取代螺旋动脉中血管内皮细胞，发生血管重塑，降低对前列腺素的反应性，最终对药物流产结果产生影响［18］。

3.2既往分娩方式2005—2015年中国的剖宫产率增加了46.2%，瘢痕子宫的流产安全问题越来越受到广大学者的关注。研究发现剖宫产史对药物流产结局的影响，可能与米非司酮的作用无关，而主要与米索前列醇作用有关［19］，剖宫产会造成子宫肌层损伤，破坏其完整性，从而降低早孕时子宫肌层正常生理性伸展。此外，子宫峡部的瘢痕也可能会限制或阻止妊娠组织从宫颈处的排出。Au等［20］对有剖宫产史的妊娠妇女子宫峡部瘢痕处肌层的缺损与药物流产成功率的关系进行研究，根据超声检查子宫瘢痕处残留子宫内膜厚度与邻近正常子宫内膜厚度之比分为＜30%、30%～70%以及＞70%3组，3组的药物流产失败率分别为57.1%、25.0%和18.2%，提示剖宫产瘢痕缺陷与流产失败率有关（OR=3.32，95%CI：1.63～6.75），而且缺损率和失败率呈线性相关（P=0.015）。同样Chien等［21］应用米非司酮配伍口服米索前列醇终止早期妊娠时发现，有剖宫产史的早孕妇女药物流产失败率约是未产妇的9倍；而对于经产妇，有剖宫产史的妇女药物流产失败率约是经阴道分娩的3倍。

2015年Dehlendorf等［22］研究发现，应用米非司酮配伍0.8mg米索前列醇颊黏膜给药终止早期妊娠（孕龄≤63 d），流产失败率为4.5%。有剖宫产史与未产妇的失败率分别为6.5%和3.7%（校正OR= 1.79，95%CI：0.83～3.87），经产妇与未产妇的失败率分别为4.7%和3.7%（校正OR=1.07，95%CI：0.54～2.14）。将剖宫产史者、经产妇与未产妇比较，三者间失败率无明显关系。鉴于Chien等［21］和Dehlendorf等［22］的研究中米索前列醇的服药剂量和给药途径不同，Chien等［21］的研究中（口服米索前列醇）药物流产失败率较高（9%），3组的失败率之间有明显差异；而Dehlendorf等［22］研究中（颊黏膜给予米索前列醇）药物流产失败率较低（4.5%），3组间失败率也无明显差异。因此，今后仍需进一步行大样本随机对照研究验证既往分娩史是否与药物流产失败率有关。

4　子宫位置

根据子宫体轴与人体纵轴的关系将子宫分为前倾位、前屈位、水平位、后倾位、后屈位。子宫位置可能是导致流产失败以及药物流产后持续出血一个不可忽视的因素。王菊英［23］分析子宫位置与药物流产成功率关系，药物流产2周后胎物残留在不同子宫位置的比例分别是子宫前倾位1.24%，子宫后倾位3.25%，子宫前屈位27.72%，子宫后屈位65.67%，结果显示子宫前倾、后倾位不全流产发生率差异无统计学意义（χ2=3.39，P＞0.05），而子宫前屈、后屈位与子宫前倾、后倾位不全流产率差异有统计学意义，子宫后屈位不全流产率最高（χ2=45.39，P＜0.01），子宫前屈位次之（χ2=139.68，P＜0.01）。研究者认为上述现象可能是子宫前屈或后屈位时，由于宫腔最低点低于宫颈口，小部分绒毛、蜕膜组织滞留在宫腔内，形成不全流产，导致流产失败率升高和阴道出血时间延长。

5　预测药物流产结局的相关内容

Tzeng等［24］发现药物流产2周后子宫内膜厚度≥10mm时，失败率会明显高于子宫内膜厚度＜10mm（OR=3.69，P=0.001）。在早孕药物流产后，血人绒毛膜促性腺激素（hCG）值会在短期内迅速下降。与流产前血hCG的基础值比较，流产后5 d hCG值下降86.2%（95%CI：81.3～91.1），但目前没有研究证实hCG下降速度与完全流产的关系［25］。近年研究显示，药物流产后妇女可在家中通过对自我症状评估结合尿妊娠检测判断流产结局［26］。自我症状评估主要包括阴道出血减少情况，早孕反应是否存在以及对妊娠的自我感觉。医务人员可对药物流产妇女进行电话随访，帮助其判断流产结局。同时通过在家对自我症状进行评估可以减少药物流产随访中因反复来医院复诊行超声检查所产生的费用，以及复诊就医的不便，降低医疗成本，提高米非司酮终止早孕的可接受性和成功率。

6　其他因素

国内外药物终止早孕的有效率存在差异，原因可能是：①给药方案的不同。与WHO以及国外终止早孕的给药方案有所不同，国内多采取米非司酮配伍口服米索前列醇0.6mg，而WHO则是米非司酮配伍阴道给药0.8mg米索前列醇。Ngo等［27］将使用药物终止早孕的妇女分为WHO给药方案组和国内给药方案组2组，WHO给药方案组的完全流产率明显高于国内给药方案组（91.0%vs.77.7%，P＜0.001），国内给药方案组的阴道出血量也明显增多（12.5mL vs.18.5mL，P＜0.001）。研究者认为导致这种差异的主要原因是米索前列醇给药途径和剂量的不同。②错误或不恰当的手术干预。因为孕囊在服药后未能即时排出，以及随访过程中由于诸多不便或流产后长时间阴道出血，导致流产妇女要求或者医师不恰当的处理而过早行手术干预，人为因素导致流产失败率升高。因此，如何使流产后随访过程简化、减少手术干预、降低失败率仍是今后的研究方向。

针对以上相关因素，在目前药物终止早期妊娠有效性和安全性得到保障的基础上，越来越多的研究开始探讨如何对药物流产过程进行简化。Chong等［28］将妊娠63 d以下需要应用米非司酮配伍米索前列醇药物终止妊娠的妇女分为2组，一组在医院医务人员的监督下服药，另一组选择在家中服药。结果显示，在家服药组与在医疗中心服药组，药物流产成功率分别为96.3%和97.9%（P=0.75）。因此，在能保证安全、住宅距医疗机构较近的情况下，选择在家中服药可提高药物流产的可接受性和便利性，降低流产女性在门诊观察期间的焦躁不安情绪所致的过早要求手术终止妊娠，降低药物流产失败率。

7　结语

综上所述，米非司酮与米索前列醇的用药方案、妊娠时间（孕周）、生育史、既往分娩史和子宫位置以及人为不恰当的干预等因素均可能影响药物流产结局。因而在选择药物流产前，应综合考虑流产女性的各方面因素，根据具体情况选择药物流产。目前已知药物终止早期妊娠具体机制主要是作为孕激素受体拮抗剂的米非司酮使早孕蜕膜发生变性、坏死，导致绒毛滋养细胞凋亡而终止妊娠。但对于妊娠时间、生育史和既往分娩史对流产结局影响的机制研究尚不明确。因此，今后应将药物基础研究与临床研究相配合，开展多中心、大样本随机对照研究进一步明确上述相关影响因素与药物终止早期妊娠的临床关联性。

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The Factors Related to the Outcomes of M edical Abortion in First Trimester

YANG Bi-kang，HOU Shuping.
Department of Obstetrics and Gynecology，Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People′s Hospital，Shanghai200233，China
Corresponding author:HOU Shu-ping，E-mail:shhsp2013@163.com

2016-03-28）

［本文编辑秦娟］

200233上海交通大学附属第六人民医院

侯淑萍，E-mail:shhsp2013@163.com

△审校者