内镜黏膜下剥离术治疗早期食管癌的研究进展

励雪颖　许国强



·综述·

内镜黏膜下剥离术治疗早期食管癌的研究进展

励雪颖许国强

食管癌的发生率有上升趋势，且恶性程度较高，早期诊断和治疗是关键，近年来治疗技术进展较快。内镜下黏膜剥离术(ESD)是治疗早期食管癌的有效方式之一，具有较高的整块切除率、完全切除率及长期生存率，并发症发生率、复发及转移率较低。出血、穿孔、狭窄是术中及术后常见并发症。ESD可联合放射治疗、化学治疗、射频消融术等综合治疗早期食管癌，具体疗效有待进一步研究。此文就ESD治疗早期食管癌的研究进展作一综述。

内镜下黏膜剥离术；食管癌；治疗

食管癌是恶性程度较高的肿瘤，位居全球恶性肿瘤发病的第8位，肿瘤相关死亡的第6位[1-2]。近80%的食管癌患者来自发展中国家，以东亚、南非等地区居多，且男性发病率是女性的3倍以上[1]。食管癌主要包括两类组织学亚型：食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)，中国绝大部分食管癌为鳞癌。近年来研究认为种族、基因及生活方式等多种因素共同作用导致食管癌的发生[3]。早期食管癌指病变局限于黏膜层和黏膜下层，不伴有淋巴结转移的食管癌。内镜检查及组织活检是早期食管癌诊断的主要途径，在普通内镜下的早期食管癌可表现为红区、糜烂、斑块、结节、粗糙、上皮增厚等[4]。近年来，除普通白光内镜及色素内镜外，其他内镜检查方式得到了较大发展，如超声内镜、电子染色内镜、放大内镜、共聚焦激光纤维内镜、自发荧光内镜等。其中窄带成像技术结合放大内镜(NBI-ME)与色素内镜具有相似的准确性，且前者检查时间更短，不适感更轻[5-6]。超声内镜在食管癌的分期评估上具有重要的应用价值，有助于筛选病变局限于上皮层(M1)及黏膜固有层(M2)的患者[7]。随着内镜技术的发展与推广，越来越多的食管癌患者得到了早期发现及准确诊断，为早期治疗提供了绝佳时机。内镜下治疗是早期治疗中较安全、有效的手段。

内镜黏膜下剥离术(ESD)最先由日本学者研发：Takekoshi等在1994年发明了带有陶瓷绝缘头的新型电刀(IT刀)，标志着ESD时代的到来；Gotoda等在1999年首先对ESD技术进行了临床报道。ESD因其完整切除率高、复发率低以及并发症发生率较低等优势，很快在全球广泛应用[8]，现已作为早期胃癌的标准治疗方案之一[9]，并已开始应用于其他消化道肿瘤的治疗，如食管癌[10]、结直肠癌[11]。本文就目前国内外对ESD治疗早期食管癌的应用进展作一综述。

1　 ESD治疗早期食管癌的适应证与禁忌证

1.1适应证

目前国内尚无统一规范的早期食管癌的ESD适应证。《中国早期食管癌筛查及内镜诊治专家共识意见精简版(2014年，北京)》[4]认为：绝对适应证包括病变局限于M1及M2，食管黏膜重度异型增生；相对适应证包括病变侵犯黏膜肌层(M3)或黏膜下浅层(SM1)但未发现淋巴结转移，>3/4环周的病变。美国国家综合癌症网(NCCN)2015发表的食管癌指南[12]认为：病变为原位癌(pTIS)、局限于固有层或黏膜肌层(pT1a)或黏膜下浅层(pT1b)而未发现淋巴结转移、无脉管侵犯的高中分化鳞癌以及不典型增生或癌变的Barrett食管可行ESD治疗，且<2 cm的平坦型肿块术后并发症较少。日本消化内镜学会提出的指南[13]认为：早期食管癌行ESD术的绝对适应证为病变局限于M1或M2，<2/3环周，且<3 cm或病变数量<4个。

1.2禁忌证

ESD的禁忌证包括：有明确的淋巴结转移，病变浸润至黏膜下深层；患者一般情况差，无法耐受手术；抬举征阴性；存在凝血功能障碍；患者拒绝手术等[4]。随着内镜及麻醉技术的进步，部分绝对禁忌证在向相对禁忌证转变。

2　ESD的操作方法

2.1术前准备

充分评估患者的一般情况，排除内镜治疗禁忌证；纠正凝血功能异常；告之患者及家属相关注意事项及签署知情同意书；术前应用地西泮、解痉药，麻醉及监护等。

2.2 ESD操作步骤

ESD操作主要分为以下5步[4]：(1)标记试剂染色后，在距离病灶外缘3～5 mm处电凝标记，每一标记间隔约2 mm。(2)黏膜下注射于病灶边缘标记点外侧行黏膜下多点注射，使病灶抬起，以利于ESD完整切除病灶，减少固有肌层损伤，减少出血、穿孔等并发症的发生。注射液体需加入少量肾上腺素及靛胭脂，前者有助于减少出血，后者则可使手术医生更易分辨剥离范围及深度。甘油果糖和透明质酸钠的混合物维持时间较长，可作为较大范围病灶的注射液体。(3)环周切开黏膜一般自病变远侧端的标记点外侧缘开始，环形切开周围黏膜。(4)黏膜下剥离在保持病灶充分抬举的情况下进行黏膜下剥离，需达到一次完整切除，术中可反复黏膜下注射以维持病灶的抬举。透明质酸帽可用于推开黏膜下结缔组织，从而更好地暴露视野。(5)创面处理预防性处理创面上所有可见血管及渗血部位，可使用止血钳、氩离子凝固、止血夹及其他有效的止血措施。

食管ESD因操作空间较小，并且受心脏搏动及食管蠕动影响，难度较高。国内学者对ESD技术进行优化改良后，提出了隧道式黏膜剥离技术，即先环形切开黏膜上下缘后，通过内镜形成黏膜下隧道，再沿隧道两侧逐步剥离黏膜[14]。该方法是食管大面积环状病变切除的理想方法，能有效获得管状标本，也克服了经典ESD方法无法精确评估食道病变切缘的切缘[4]。

3　ESD术后处理及随访

患者术后予禁食，监测生命体征，酌情预防性应用抗生素，予保护创面及止血等[4]。根据2014年《中国消化内镜活组织检查与病理学检查规范专家共识(草案)》[15]，术后内镜医生应对标本进行妥善处理：首先充分伸展标本，保持病灶完整性；其次及时固定标本，避免标本干燥；最后应提供信息齐全的病理申请单。患者在术后3、6、12个月各复查内镜1次，若无复发，则以后每年复查1次，复查时发现阳性或可疑病灶需行组织活检及病理学诊断。肿瘤标志物及影像学检查亦需重视[4]。

4　ESD治疗早期食管癌的疗效

在治疗早期食管癌方面，ESD与外科根治性手术的疗效相当，且创伤小，恢复快[4]。ESD治疗早期食管癌的整块切除率普遍超过90%，部分研究报道接近100%，完全切除率也多超过80%[16-19]。Kim等[20]的Meta分析对15篇文献、共776例接受ESD的患者合并分析后发现，ESD治疗早期食管癌的整块切除率为95.1%，完全切除率为89.4%。由于较高的完全切除率，ESD术后的局部复发率较低，仅为0～3%，复发后多数可通过内镜再次处理[18,21-22]。Yamashina等[23]对402例食管鳞状细胞癌并接受内镜治疗的患者进行了分析，M1/M2、M3、黏膜下层(SM)患者的5年总体生存率分别为90.5%、71.1%及70.8%，而M1/M2、M3、SM1、SM2(黏膜下深层)患者的累积5年转移率分别为0.4%、8.7%、7.7%及36.2%，认为侵犯深度是转移的独立危险因素。Joo等[18]的研究发现5年总体生存率为84%，而肿瘤特异性生存率为100%。Yamada等[24]对ESD术后的食管腺癌患者进行回顾性队列研究，发现术后5年总体生存率、无瘤生存率、肿瘤特异性生存率分别为94.2%、92.3%和96.1%；且对于治愈性切除患者，复发及淋巴结转移率均为0，但对于非治愈性切除患者，局部复发率为17%。

5　ESD治疗早期食管癌的并发症及处理

5.1出血

ESD术中出血常见，而术后迟发性出血较少见，国内外均低于5%。出血与多种因素相关，如病变大小及部位、血管分布、操作者经验技术等[4]。可采用喷洒或注射含肾上腺素的生理盐水、氩离子凝固、止血夹、外科处理等有效的止血措施。术后出血一般都可通过保守治疗缓解，应用止血药及抑酸药可预防出血[4]。

5.2穿孔

穿孔在食管ESD术中的发生率较低，国外的发生率仅为0～4%[16,21-22,25]，国内为0～11.5%[4]，临床表现为皮下气肿，纵膈积气等。穿孔的发生率与操作者的经验水平、病变大小及部位等有关，ESD过程中肌层暴露是穿孔的重要危险因素[17]；国外有研究提出，约30%的食管ESD患者，术中并未发生明显穿孔，术后行影像学检查却发现纵膈积气，这类患者的预后与无纵膈气肿的患者并无明显差异[26]。操作中使用二氧化碳代替空气可减少纵膈气肿的发生[27]。术中应注意及时抽吸消化道气体，以降低压力及穿孔的发生率。穿孔一般经过内镜下夹闭、禁食、胃肠减压、应用抗生素、补液等治疗后多可好转，并发气胸时可行负压引流，保守治疗无效可考虑外科手术[4,17]。

5.3食管狭窄

食管狭窄是ESD术后最常见的并发症，发生率为7%～18%[22,26,28-29]。对于>3/4环周的病变，ESD术后狭窄率高达88%～100%[4]，亦与浸润深度、纵向长度等因素相关。内镜下食管扩张术是最常用的处理方式。有研究认为，对于>3/4环周的病变，术后第1周，甚至术后第3天开始就可以行食管扩张术，以后每周1次，直到缺损黏膜完全恢复[30]。支架植入可作为难治性狭窄患者的选择。ESD术后内镜下局部注射糖皮质激素被认为可减少食管狭窄的发生率及食管扩张术的次数[31]。口服糖皮质激素亦可在一定程度上减少狭窄的发生，但有较多的不良反应[32]。自体细胞层补片等促进缺损上皮细胞再生的技术亦得到了较多学者的关注，但由于费用及有效性等问题，其临床应用尚受到限制[33]。

6　ESD联合其他方式治疗早期食管癌

ESD合并放射治疗和化学治疗被尝试作为黏膜下食管癌的治疗方式。Mochizuki等[34]的研究发现，对于14例M3或SM的患者，接受ESD联合放射治疗和化学治疗后，经过平均45个月的随访，无1例出现复发、转移及食管癌相关性死亡。Lee等[35]报道了10例黏膜下食管癌患者，6例在ESD术后再次接受了食管切除术、3例接受了放射治疗、1例接受了化学治疗，平均随访22个月后均未发现复发及转移。Kawaguchi等[36]的研究认为，对于M3或T1b的食管鳞状细胞癌，ESD联合放射治疗和化学治疗是一种有效而安全的治疗手段。国内学者亦将黏膜下浸润深度>200 μm、有脉管浸润、低分化或未分化癌、垂直切缘阳性等作为追加放射治疗和化学治疗及外科手术的指征[4]。van Vilsteren等[37]的研究认为，射频消融联合ESD是Barrett食管相关性肿瘤的有效治疗方式。

7　结论与展望

上述研究表明，在治疗早期食管癌方面，ESD能提供较好的长期预后及较低的并发症发生率。相对于较高的整块切除率，完全切除率尚有提高空间，这有赖于更精细的观察设备及更精确的切除设备的支持。ESD联合其他治疗方式(如放射治疗、化学治疗、射频消融等)综合治疗食管癌方面有待进一步研究，且值得期待。

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(本文编辑：林磊)

310000杭州，浙江大学医学院附属第一医院消化内科

许国强，Email: xuguoqi@mail.hz.zj.cn

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.04.004

2016-03-25)