白细胞介素-22与肝脏疾病关系的研究进展

倪雅惠　霍丽娟



·综述·

白细胞介素-22与肝脏疾病关系的研究进展

倪雅惠霍丽娟

白细胞介素-22(IL-22)属于IL-10家族，可通过与膜受体复合物IL-22R1/IL-10R2结合而发挥作用。IL-22已被证实与溃疡性结肠炎等多种炎性疾病和自身免疫性疾病密切相关，并具有抗炎/促炎的双重作用。其与肝脏疾病的关系是近年来的研究热点，但目前仍存在不少争议，如在病毒性肝炎、原发性肝细胞癌(HCC)的不同阶段，IL-22表现出致病/保护不同的作用；对于不同病因引起的肝纤维化，其作用及相关机制也并不相同；但在酒精性肝病、肝再生、药物等引起的肝损伤中，其具有明确的肝脏保护作用。此文就IL-22在肝炎、肝纤维化、HCC、肝损伤等疾病中的作用及其相关机制作一综述。

IL-22；肝炎；肝纤维化；原发性肝细胞癌；肝损伤

肝脏疾病是当今威胁人类健康的一大类疾病，包括各种病因(如病毒感染、自身免疫、乙醇过度摄入等)引起的肝炎、肝纤维化、肝硬化、原发性肝细胞癌(HCC)及急慢性肝损伤等。尽管针对其的研究已较多，但目前临床上多种肝脏疾病仍缺乏有效的治疗药物。白细胞介素-22(IL-22)是近年来免疫研究的一大热点，已被证实与溃疡性结肠炎等多种炎性疾病和自身免疫性疾病密切相关。虽然其与肝脏疾病的关系目前仍存在争议，但是其在酒精性肝病、急性肝损伤等多种疾病中的保护作用已比较明确，有望成为临床治疗的新靶点。本文就IL-22在肝脏疾病中的作用进行综述。

1　IL-22概述

2000年Dumoutier等在用IL-9刺激1株T淋巴瘤细胞系时发现了一个新的免疫分子，取名为IL-22，因其结构及编码基因与IL-10相似，又被称为IL-10相关T细胞源性诱导因子(IL-TIF)，且归为IL-10家族[1-2]。IL-22主要由活化的T细胞(包括TH1、TH17、TH22)、自然杀伤细胞(NK)和自然杀伤T细胞(NKT)合成，而在单核细胞、B细胞、树突状细胞内均不表达。其分泌可受多种细胞因子调控，如IL-23可以诱导IL-22表达，而转化生长因子-β(TGF-β)则起抑制作用[3-4]。

IL-22通过与特异性表达于皮肤、肾脏、肝脏等组织细胞表面的异源膜受体复合物IL-22R1/IL-10R2结合而发挥生物学功能，单独的膜受体IL-22R1或IL-10R2均不可介导其作用，由于免疫细胞表面缺乏IL-22R1，故不同于其他免疫分子，IL-22不能介导免疫细胞间的相互作用，已发现肝脏中的IL-22R1/IL-10R2可见于肝细胞、肝星状细胞(HSC)和肝祖细胞表面[2,5]。IL-22结合蛋白(IL-22BP)是独立于IL-22R1外的又一个IL-22结合受体，其胞外结构与IL-22R1相似，但缺乏胞内及跨膜部分结构域，因其与IL-22具有更高的亲和力，可阻止IL-22/IL-22R1复合物的形成及IL-22生物学功能的发挥[2,4]。结合后的IL-22/IL-22R1/IL-10R2复合物主要通过诱导下游信号转导和转录活化因子3(STAT3)的磷酸化而发挥作用，少量激活STAT1、STAT5及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等其他信号通路[1,4,6]。已经证实IL-22与溃疡性结肠炎等多种炎性疾病和自身免疫性疾病密切相关，具有抗炎/促炎的双重作用，主要受局部炎性微环境及细胞因子(如IL-17)表达的影响[4,7]，其还被发现参与肝炎、肝纤维化、HCC等多种肝脏疾病的发生发展。

2　IL-22在肝脏疾病中的作用

2.1病毒性肝炎

病毒感染引起的肝脏损伤在临床上较为多见，研究发现乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者及小鼠体内IL-22的表达明显升高，分泌IL-22的T细胞比例也升高，且随着疾病进展，IL-22呈现出致病/保护不同的作用[6,8-9]。急性HBV感染中IL-22通过上调急性期反应蛋白(如淀粉样蛋白A、结合珠蛋白等)及CXC趋化因子(chemokines 9～11)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等表达，促进炎性细胞向肝脏趋化、浸润，加重炎性反应及促纤维化形成[8,10]；而在慢性HBV、HCV感染中，高表达的IL-22却可通过促进肝细胞/肝祖细胞增殖及组织修复，抵抗其凋亡，而发挥肝脏保护作用[2,7,11]。

不同于干扰素α(IFN-α)及其他IL-10家族成员，IL-22并不能上调抗黏病毒蛋白A(MxA)以及2′,5′-寡腺苷酸合成酶(2′,5′-OAS)等抗病毒蛋白的表达，即不具有直接的抗病毒作用[8]。由此可见，IL-22可参与病毒性肝炎的发生发展，但其在急慢性病毒性肝炎中的作用不尽相同，这可能与局部微环境及细胞因子的表达相关。

2.2脂肪性肝病

除了病毒性肝炎之外，近年来脂肪性肝病的发病率也逐年升高。研究表明，IL-22可以减轻多种脂肪性肝病的病理损伤，包括急慢性酒精性脂肪性肝病及高脂饮食所致的非酒精性脂肪性肝病。

邢微微[12]采用乙醇、高脂饮食及碳酰铁三种复合因素成功建立了慢性酒精性肝炎模型，并利用这一模型对IL-22的治疗效果进行初步研究，结果表明，IL-22可以降低血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的水平，有效逆转肝脏的病理变化，对乙醇诱导的肝损伤起到治疗作用。随后研究尝试对急性酒精性肝损伤模型中IL-22的治疗效果进行评价，同样证实了IL-22的肝脏保护作用。进一步研究发现，除与诱导Bcl-2及Bcl-xL等抗凋亡基因表达相关外，IL-22还可抑制氧化应激及死亡受体(如TNF-R1/TNF-α和Fas/FasL)介导的肝细胞凋亡。Ki等[13]通过对酒精性肝病研究发现：(1)IL-22可以通过上调金属硫蛋白Ⅰ/Ⅱ两大抗氧化基因以及下调脂肪酸转运蛋白FATP表达而减轻酒精性脂肪性肝损伤，但并不影响其他脂肪生成相关基因的表达；(2)联合应用IL-22、糖皮质激素及TNF-α抑制剂不仅可以提高对酒精性肝病患者的疗效，还可以代偿糖皮质激素、TNF-α抑制剂引起的组织感染、增殖抑制等不良反应；(3)酒精性肝病患者IL-22R1表达明显升高，而IL-22变化不明显。因此，此类患者对外源性的IL-22非常敏感，IL-22有望成为酒精性肝病的一线治疗药物。

随着饮食结构的改变，高脂饮食所致的非酒精性脂肪性肝病也日益受到人们的关注。Yang等[11]通过对高脂饮食的C57BL/6小鼠模型研究发现，外源性注射重组IL-22可以降低肝脏三酰甘油、胆固醇含量及ALT、AST水平，减轻小鼠非酒精性脂肪性肝病的病理变化，这与其下调脂肪生成相关因子(如脂肪转录因子、SREBP-1c靶基因、脂肪代谢关键酶)及TNF-α的表达、减轻胰岛素抵抗相关。

2.3肝纤维化

肝纤维化是各种慢性肝病进展至肝硬化的共同病理过程，以细胞外基质过度沉积为特征。HSC是其主要的效应细胞，活化的HSC可转化为肌成纤维细胞，分泌大量胶原纤维，促肝纤维化形成，而清除HSC可有效延缓肝纤维化进程。研究发现，HSC表面有大量IL-22R1表达，可作为IL-22下游作用靶点。

目前关于IL-22与肝纤维化的关系尚存在争议，可能与不同的实验研究模型相关。Zhao等[14]发现慢性乙型肝炎患者体内IL-22的水平与肝纤维化的评分及肝硬化发生率呈正相关；Kronenberger等[15]也证实了这一观点，且提出IL-22的水平可作为乙型肝炎肝硬化患者生存期又一独立的危险因素。在HCV感染中IL-22也被证实有促肝纤维化作用[16]。但另有动物实验却发现，给予外源性IL-22可减轻CCl4、胆道梗阻引起的肝纤维化[1,5]，其原因可能为：(1)CCl4、胆道梗阻引起的肝纤维化以肝细胞损伤为主，而升高的IL-22可以促进肝细胞及肝祖细胞增殖，抗肝细胞凋亡，并通过上调STAT3/SOCS3/p53-p21轴促进HSC衰老，进而减轻CCl4、胆道梗阻所致的肝纤维化；(2)HBV、HCV等病毒感染相关性肝纤维化则以炎性细胞浸润为主，内源性IL-22通过上调趋化因子、TNF-α等细胞因子表达，进而促进TH17等炎性细胞聚集浸润，正反馈促进慢性肝炎及肝纤维化进展[10,14]。

上皮-间质转化(EMT)是近年来纤维化机制研究的一大热点，Liang等[17]在对博来霉素引起的肺纤维化的研究中发现，给予外源性IL-22可以下调肺组织中TGF-β、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)等间质标志物的表达，抑制肺组织EMT，进而抗肺纤维化，但其抗EMT的作用是否也参与到抗肝纤维之中有待进一步研究。

2.4HCC

HCC是消化系统常见的恶性肿瘤之一，IL-22在肿瘤发病中的作用十分复杂，其在HCC中的作用也不甚明确。Zenewicz等[18]对IL-22缺陷的小鼠进行研究，结果表明急性肝炎时IL-22可通过活化STAT3，发挥抗凋亡、促增殖等保护作用，进而减轻肝细胞损伤，促进组织修复，抑制HCC发生。但IL-22的长期效应却与短期效应不同，Jiang等[19]研究发现，慢性肝炎及HCC患者血清中滤出的T淋巴细胞(TH22)增多，而IL-22的分泌也明显升高，持续活化的STAT3可以促进肝细胞、肝祖细胞增殖，促HCC形成。此外Qin等[20]发现HCC患者血清、肿瘤及癌旁组织中均存在IL-22的高表达，且Edmondson分期Ⅲ、Ⅳ期患者的水平明显高于Ⅰ、Ⅱ期患者，提示HCC患者体内IL-22的表达水平还与肿瘤的恶性程度相关，IL-22可用于临床HCC患者肿瘤恶性程度的评估和生存期的预测。其机制也与STAT3的磷酸化活化及下游抗凋亡蛋白Bcl-2、细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)和血管内皮生长因子(VEGF)的高表达有关。但单纯的IL-22高表达并不会诱导HCC的发生，其仅发挥对致癌物(如二乙基亚硝胺等)的增效作用[3,7,21]。基于其作用的复杂性，IL-22在HCC进展中的作用及临床应用仍是今后研究的重点。

2.5部分肝切除术后肝再生

肝损伤和残余肝细胞再生是临床部分肝切除术(PHx)后患者生存面临的主要问题，而IL-22可以促进肝细胞和肝祖细胞增殖，促进肝脏再生。Ren等[22]通过对PHx小鼠模型研究发现，70%PHx小鼠体内IL-22R1及IL-22表达均增加，尤以IL-22R1明显，预先注入IL-22抗体可以抑制肝细胞增殖，延缓肝脏再生。殷实[23]通过体外培养肝细胞也证实了IL-22的促增殖效应，且表明存在剂量依赖性，而给予外源性IL-22抗体可以抑制肝细胞增殖，其机制主要与肝细胞内STAT3通路活化相关，而与ERK1/2、STAT1或STAT3等其他通路关系不密切。进一步收集临床PHx病例，发现其肝脏内IL-22受体增加及血清IL-22水平升高。且基于肝脏免疫细胞表面无IL-22R1表达，故短期或局部应用IL-22不会抑制肝脏的免疫系统而引起过度的炎性反应，因此IL-22有望用于临床PHx患者的术后恢复。

2.6其他肝损伤

除了以上病因外，有毒物质、自身免疫、缺血等其他因素也可以引起肝脏损伤。D-氨基半乳糖(GalN) /脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性致死性肝损伤模型是临床暴发性肝炎的经典动物模型，Xing等[24]证实IL-22可以磷酸化活化肝脏的STAT3，诱导抗凋亡蛋白 Bcl-xL及抗氧化因子血红素加氧酶(HO-1)、氧化还原因子(Ref-1)、谷胱甘肽(GSH)的表达，抑制肝细胞凋亡和肝脏的氧化应激，进而改善肝组织病理损伤，降低GalN/LPS 诱导的暴发性肝炎的病死率。目前对乙酰氨基酚所致的急性药物性肝损伤的病死率越来越高，已引起人们的重视，但尚无有效救治措施。Scheiermann等[9]发现IL-22可通过上调STAT3及下游基因表达，进而减轻对乙酰氨基酚所致的急性肝损伤。

Radaeva等[25]通过采用刀豆蛋白A(ConA)诱导肝细胞损伤，模拟了急性T细胞肝炎模型，为临床自身免疫性肝病的研究提供了可能。研究发现，模型组IL-22蛋白的表达明显增加，给予外源性IL-22可以减轻ConA所致的小鼠肝损伤，而敲除IL-22基因或预先给予中和抗体则小鼠的肝损伤会加重。另有体外实验也证实，高压注射外源性IL-22可减轻ConA、CCl4和Fas配体引起的肝细胞凋亡和损伤[26]。

肝脏缺血-再灌注损伤(IRI)是失血性休克、PHx术以及肝移植术后的一个主要并发症。有研究发现小鼠缺血/再灌注损伤模型中IL-22、IL-22R1表达均升高。给予外源性重组IL-22后，可以在一定程度上减轻缺血所致的肝组织病理学变化，肝细胞再生功能逐渐恢复，因此IL-22有望成为改善IRI的一个新的治疗方案[27]。

3　总结与展望

IL-22作为一种新型的免疫分子，参与了许多肝脏疾病的发生发展。在不同炎性微环境及局部细胞因子的表达下，其可表现出促炎/抗炎或致病/保护的双重作用。因此，不同肝脏疾病中IL-22表达的变化、发挥的作用及相关机制有待更深入的研究。同时，基于IL-22作用的靶向性，以及不良反应较少，其有望为临床肝脏疾病的免疫治疗带来新的曙光。

1 Kong X, Feng D, Mathews S, et al. Hepatoprotective and anti-fibrotic functions of interleukin-22: therapeutic potential for the treatment of alcoholic liver disease[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(Suppl 1): S56-S60.

2 Gao B. Interplay of interleukin-22 and its binding protein in controlling liver scarring[J]. Hepatology, 2015, 61: 1121-1123.

3 Hammerich L, Tacke F. Interleukins in chronic liver disease: lessons learned from experimental mouse models[J]. Clin Exp Gastroenterol, 2014, 7: 297-306.

4 Dudakov JA, Hanash AM, van den Brink MR. Interleukin-22: immunobiology and pathology[J]. Annu Rev Immunol, 2015, 33: 747-785.

5 Kong X, Feng D, Wang H, et al. Interleukin-22 induces hepatic stellate cell senescence and restricts liver fibrosis in mice[J]. Hepatology, 2012, 56: 1150-1159.

6 Pan CX, Tang J, Wang XY, et al. Role of Interleukin-22 in liver diseases[J]. Inflamm Res, 2014, 63: 519-525.

7 Gao W, Fan YC, Zhang JY, et al. Emerging role of interleukin 22 in hepatitis B virus infection: a double-edged sword[J]. J Clin Transl Hepatol, 2013, 1: 103-108.

8 Wang B, Zhao XP, Fan YC, et al. IL-17A but not IL-22 suppresses the replication of hepatitis B virus mediated by over-expression of MxA and OAS mRNA in the HepG2.2.15 cell line[J]. Antiviral Res, 2013, 97: 285-292.

9 Scheiermann P, Bachmann M, Goren I, et al. Application of interleukin-22 mediates protection in experimental acetaminophen-induced acute liver injury[J]. Am J Pathol, 2013, 182: 1107-1113.

10 Zhang Y, Cobleigh MA, Lian JQ, et al. A proinflammatory role for interleukin-22 in the immune response to hepatitis B virus[J]. Gastroenterology, 2011, 141: 1897-1906.

11 Yang L, Zhang Y, Wang L, et al. Amelioration of high fat diet induced liver lipogenesis and hepatic steatosis by interleukin-22[J]. J Hepatol, 2010, 53: 339-347.

12 邢微微. IL-22结构功能及其在酒精性肝病和暴发性肝炎中的作用研究[D]. 北京：中国人民解放军军事医学科学院, 2011.

13 Ki SH, Park O, Zheng M, et al. Interleukin-22 treatment ameliorates alcoholic liver injury in a murine model of chronic-binge ethanol feeding: role of signal transducer and activator of transcription 3[J]. Hepatology, 2010, 52: 1291-1300.

14 Zhao J, Zhang Z, Luan Y, et al. Pathological functions of interleukin-22 in chronic liver inflammation and fibrosis with hepatitis B virus infection by promoting T helper 17 cell recruitment[J]. Hepatology, 2014, 59: 1331-1342.

15 Kronenberger B, Rudloff I, Bachmann M, et al. Interleukin-22 predicts severity and death in advanced liver cirrhosis: a prospective cohort study[J]. BMC Med, 2012, 10: 102.

16 Wu LY, Liu S, Liu Y, et al. Up-regulation of interleukin-22 mediates liver fibrosis via activating hepatic stellate cells in patients with hepatitis C[J]. Clin Immunol, 2015, 158: 77-87.

17 Liang M, Wang J, Chu H, et al. Interleukin-22 inhibits bleomycin-induced pulmonary fibrosis[J]. Mediators Inflamm, 2013, 2013: 209179.

18 Zenewicz LA, Yancopoulos GD, Valenzuela DM, et al. Interleukin-22 but not interleukin-17 provides protection to hepatocytes during acute liver inflammation[J]. Immunity, 2007, 27: 647-659.

19 Jiang R, Tan Z, Deng L, et al. Interleukin-22 promotes human hepatocellular carcinoma by activation of STAT3[J]. Hepatology, 2011, 54: 900-909.

20 Qin S, Ma S, Huang X, et al. Th22 cells are associated with hepatocellular carcinoma development and progression[J]. Chin J Cancer Res, 2014, 26: 135-141.

21 Feng D, Kong X, Weng H, et al. Interleukin-22 promotes proliferation of liver stem/progenitor cells in mice and patients with chronic hepatitis B virus infection[J]. Gastroenterology, 2012, 143: 188-198. e7.

22 Ren X, Hu B, Colletti LM. IL-22 is involved in liver regeneration after hepatectomy[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2010, 298: G74-G80.

23 殷实. STAT1/3信号通路参与了白细胞介素10/22和NKT细胞对小鼠大部肝切除后肝再生的影响[D]. 合肥：安徽医科大学, 2011.

24 Xing WW, Zou MJ, Liu S, et al. Hepatoprotective effects of IL-22 on fulminant hepatic failure induced by d-galactosamine and lipopolysaccharide in mice[J]. Cytokine, 2011, 56: 174-179.

25 Radaeva S, Sun R, Pan HN, et al. Interleukin 22(IL-22) plays a protective role in T cell-mediated murine hepatitis: IL-22 is a survival factor for hepatocytes via STAT3 activation[J]. Hepatology, 2004, 39: 1332-1342.

26 Pan H, Hong F, Radaeva S, et al. Hydrodynamic gene delivery of interleukin-22 protects the mouse liver from concanavalin A-, carbon tetrachloride-, and Fas ligand-induced injury via activation of STAT3[J]. Cell Mol Immunol, 2004, 1: 43-49.

27 Chestovich PJ, Uchida Y, Chang W, et al. Interleukin-22:implications for liver ischemia-reperfusion injury[J]. Transplantation, 2012, 93: 485-492.

(本文编辑：周骏)

030001太原，山西医科大学(倪雅惠)；030001太原，山西医科大学第一临床医学院(霍丽娟)

霍丽娟，Email: mymail5296@163.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.04.003

2016-03-10)